一种自缓释免疫佐剂混悬液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种自缓释免疫佐剂混悬液，由脂溶性免疫佐剂和表面活性剂组成微米颗粒，余量为分散剂，所述表面活性剂包覆所述脂溶性免疫佐剂形成微米级颗粒，并分散在所述分散剂中形成混悬液，该自缓释免疫佐剂混悬液可在肿瘤内的长时间滞留和保持缓释性能，还可以通过免疫反应抑制远端转移肿瘤的生长和降低肿瘤复发的概率。本发明专利技术还提供一种自缓释免疫佐剂混悬液的制备方法，以及自缓释免疫佐剂混悬液在放疗、化疗或热疗等肿瘤治疗所用的增敏制剂中的应用。中的应用。中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种自缓释免疫佐剂混悬液及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤放疗治疗的增敏剂领域，尤其涉及一种自缓释免疫佐剂混悬液及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]化疗、放疗、微波热消融疗法是有效的恶性肿瘤治疗的方法，在临床肿瘤治疗中已经发挥了巨大的作用，已经广泛用于肝癌、肺癌、肾癌等常见肿瘤。放射治疗(简称放疗)是基于射线的外照射放疗在临床被广泛使用，但这是一种局部治疗方案，只能对局部的肿瘤进行照射，远端转移肿瘤不能得到有效照射(如远端隐匿的肿瘤)。临床中广泛使用的外照射放疗是利用射线(如X射线)对肿瘤部位进行局部定点照射，从而实现杀伤肿瘤细胞的目标，对于未发生远端转移的肿瘤甚至有机会实现治愈。然而，当肿瘤发生远端转移时，利用局部治疗很难覆盖人体内所有的肿瘤细胞，特别是转移肿瘤细胞，这些“漏网之鱼”有可能在远端生长出新的肿瘤转移灶。
[0003]在放射治疗临床应用中发现，对于少部分患者有可能产生“远端效应”，即对肿瘤的局部治疗有时也会抑制远端未被照射的肿瘤的生长。这种放疗诱导的“远端效应”近年来引起了研究者们的极大兴趣。研究表明，“远端效应”的机制在于诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，暴露肿瘤相关抗原，从而激活针对肿瘤的免疫反应，并进一步通过肿瘤特异性CD8+T细胞对远端肿瘤的浸润来实现对远端肿瘤的免疫抑制。尽管诱导的“远端效应”具有重要的临床价值，但是这一效应的个体化差异非常大，对于临床中的大部分患者放疗诱导的“远端效应”并不十分显著。其中的重要原因，是诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡后产生的肿瘤细胞“尸体”中的肿瘤相关抗原本身的免疫原性并不总是很强，不能作为有效的“肿瘤疫苗”，多数时候难以激活足够有效的抗肿瘤免疫反应。
[0004]现代医学技术中，疫苗往往由抗原和佐剂两个部分组成。其中佐剂的作用是通过刺激免疫细胞，数量级地放大抗原产生的免疫反应。因此，如能在肿瘤的治疗之前在瘤内局部注射免疫佐剂，再对肿瘤进行治疗，有望通过佐剂的免疫刺激效应从而显著性放大放疗后产生的肿瘤相关抗原的免疫原性，如招募抗原呈递细胞到肿瘤残留物部位来识别、吞噬和呈递肿瘤抗原，从而在体产生内源性的“肿瘤疫苗”，获得强有力的抗肿瘤免疫反应，实现对远端肿瘤的更有效抑制。咪喹莫特现阶段的成熟剂型为乳膏制剂，常通过涂抹的方式作用于表皮病变部位，临床治疗尖锐湿疣等局部病毒感染导致的疾病，也有在临床试验中在被用于皮肤浅表肿瘤治疗的尝试。
[0005]临床放疗大都是多次分剂量照射，需要使注射的免疫刺激剂在肿瘤内具有比较长时间的滞留和缓释，在肿瘤内的长时间滞留和缓释性能对于增敏放疗的应用而言至关重要。目前大部分水溶性免疫佐剂本身存在的问题是很容易通过血液循环而被清除，不能够长期滞留在作用部位以实现长效刺激；而脂溶性免疫佐剂的分散性差，很难直接使用。怎样恰当的设计免疫刺激剂，并设计可操作的生产制造方法，以及药物产品的灭菌和储存长期稳定性，都是难题，例如在球磨法工艺制备微纳颗粒时，会产生陶瓷颗粒残留在产物中，从
而带来注射风险，这种杂质在普通的微纳材料制备加工中问题不大，但是用于人体注射则存在较大风险，这些成药阶段的问题无法被解决导致很多实验药物无法真正的走向临床的应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种自缓释免疫佐剂混悬液，提供一种能够在原位分散效果好的，且能够实现自缓释以辅助化疗、放疗或热疗产生免疫记忆，激活人体免疫特性的免疫佐剂新剂型，降低癌症转移及复发概率的抗癌药物组合物，在有效杀灭原位肿瘤的同时还可以通过免疫反应抑制、降低远端转移肿瘤的生长和肿瘤复发的概率。
[0007]为解决相关技术问题，本专利技术提供了如下方案：
[0008]一种自缓释免疫佐剂混悬液，由脂溶性免疫佐剂和表面活性剂组成，余量为分散剂，所述表面活性剂包覆所述脂溶性免疫佐剂形成微米级颗粒，并分散在所述分散剂中形成混悬液。
[0009]进一步的，所述分散剂为水或生理盐水。
[0010]进一步的，所述脂溶性免疫佐剂包括咪喹莫特(R837)、雷西莫特(R848)或吡喃葡糖苷脂质A(MPLA)中的至少一种。
[0011]进一步的，所述表面活性剂的疏水结构部分含不少于20个的氧丙烯基单元；具体包括泊洛沙姆188(P188)，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407。
[0012]并列可选地，所述表面活性剂的疏水结构部分含总数不少于15个碳原子的一条或多条碳氢链；具体包括倍半油酸山梨坦，大豆磷脂，单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，硬脂山梨坦(司盘60)，硬脂酸盐，维生素E聚琥珀酸乙二醇酯，聚氧乙烯烷基醚，硬脂酸聚氧乙烯酯，硬脂酸聚烃氧(40)酯，蔗糖硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚西托醇1000，或卵磷脂中的至少一种。
[0013]进一步的，所述自缓释免疫佐剂混悬液为粒径为0.5
‑
5微米的复合颗粒，所述表面活性剂包覆所述脂溶性免疫佐剂。优选的，所述自缓释免疫佐剂混悬液的粒径为1
‑
2微米。
[0014]进一步的可选的，所述表面活性剂可以为两种亲水亲油平衡值(HLB值)不同的表面活性剂的混合。两种不同亲水亲油平衡值的表面活性剂可以在复合颗粒进入瘤体后，HLB值较大的表面活性剂首先溶解，从而包覆在脂溶性免疫佐剂微米颗粒的表面形成一些开口或者微小的缺陷区域，从而使内层咪喹莫特微米颗粒的表面积逐步变化，有效成分逐步释放，更可根据不同瘤体及人体的实际需要，通过表面活性剂的配比关系调配更加个性化的药剂方案。
[0015]本专利技术提供了一种自缓释免疫佐剂混悬液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0016]S1：将脂溶性免疫佐剂通过气流粉碎工艺形成初级粉体；
[0017]S2：向S1步骤获得的初级粉体中加入表面活性剂的水溶液，进行高压均质工艺处理，处理结束后取出匀浆；
[0018]或S2
’
：向S1步骤获得的初级粉体中加入表面活性剂的水溶液，进行高剪切工艺处理，处理结束后取出匀浆；
[0019]S3：灭菌处理。
[0020]进一步的，所述步骤S1中所述的表面活性剂的水溶液中，包含两种亲水亲油平衡值不同表面活性剂。
[0021]优选的，所述步骤S1中所述的表面活性剂的水溶液浓度为6
‑
30mg/mL。
[0022]进一步的，所述步骤S3中所述灭菌处理为条件为105℃～150℃的湿热处理10
‑
15分钟。
[0023]本专利技术还提供一种自缓释免疫佐剂组合物，包括第一组合物和第二组合物；所述第一组合物由脂溶性免疫佐剂和表面活性剂组成，余量为分散剂，所述表面活性剂包覆所述脂溶性免疫佐剂形成微米级颗粒，并分散在所述分散剂中形成混悬液；所述第二组合物包括易溶性海藻酸盐、保护填充剂和pH调节剂，形成的冻干粉。
[0024]第二组合物可进一步优化所述第一组合物的缓释特性。
[0025]进一步的，所述分散剂为水或生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：由脂溶性免疫佐剂和表面活性剂组成，余量为分散剂，所述表面活性剂包覆所述脂溶性免疫佐剂形成微米级颗粒，并分散在所述分散剂中形成混悬液。2.根据权利要求1所述的自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：所述脂溶性免疫佐剂包括咪喹莫特(R837)、雷西莫特(R848)或吡喃葡糖苷脂质A(MPLA)中的至少一种。3.根据权利要求1所述的自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：所述表面活性剂的疏水结构部分含不少于20个的氧丙烯基单元；具体包括泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407。4.根据权利要求1所述的自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：所述表面活性剂的疏水结构部分含总数不少于15个碳原子的一条或多条碳氢链；具体包括倍半油酸山梨坦，大豆磷脂，单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，硬脂山梨坦(司盘60)，硬脂酸盐，维生素E聚琥珀酸乙二醇酯，聚氧乙烯烷基醚，硬脂酸聚氧乙烯酯，硬脂酸聚烃氧(40)酯，蔗糖硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚西托醇1000，卵磷脂。5.根据权利要求1所述的自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：所述表面活性剂为两种亲水亲油平衡值不同的表面活性剂的混合物。6.根据权利要求1所述的自缓释免疫佐剂混悬液，其特征在于：所述自缓释脂溶性免疫佐剂纳米颗粒为粒径为0.5
‑
5微米的核壳复合颗粒，优选的，所述自缓释脂溶性免疫佐剂核壳复合微米颗粒的粒径为1
‑
2微米。7.一种自缓释免疫佐剂混悬液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1：将脂溶性免疫佐剂通过气流粉碎工艺形成初级微米级粉体；S2：向S1步骤获得的脂溶性免疫佐剂初级微米级粉体中按照脂溶性免疫佐剂：表面活性剂质量比(1：0.025～5)加入表面活性剂的水溶液，进行高压均质工艺处理，处理结束后取出匀浆；或S2
’
：向S1步骤获得的脂溶性免疫佐剂微米粉体中按脂溶性免疫佐剂：表面活性剂质量比(1：0.025～5)加入表面活性剂的水溶液，进行高剪切工艺处理，处理结束后取出匀浆；S3：高压灭菌处理。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的表面活性剂包括两种溶解度不同表面活性剂。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庄，邓中清，吴宇辰，
申请(专利权)人：苏州百迈生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：