一种人GLP-1多肽变体及其应用制造技术

本申请涉及一种人GLP

【技术实现步骤摘要】
一种人GLP
‑
1多肽变体及其应用


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种人GLP
‑
1多肽变体及其应用。

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽(glucagon
‑
like peptide
‑
1，GLP
‑
1)是一种由小肠上皮L
‑
细胞分泌的肠促胰素，在健康的个体中，GLP
‑
1能响应机体营养物质的摄取，促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌。在患有II型糖尿病的患者中，输入超生理剂量的GLP
‑
1可恢复内源性胰岛素分泌，降低血糖。
[0003]由于二肽酰二肽酶IV的酶解和肾脏的清除作用，天然GLP
‑
1的血浆半衰期短。尽管已经开发了几种修饰以延长半衰期的GLP
‑
1R激动剂(如度拉糖肽Dulaglutide)用于治疗II型糖尿病，但仍需开发有效的长期治疗并维持最低限度的副作用的方案。

技术实现思路

[0004]本申请提供了一种人GLP
‑
1多肽变体，其中与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含至少2个氨基酸突变，所述至少2个氨基酸突变位于下列选自下组的氨基酸位置处：W31、K26、Q23和Y19。本申请还提供了包含所述人GLP
‑
1多肽变体的融合蛋白或免疫缀合物，所述融合蛋白或免疫缀合物具有以下至少一种性质：(1)能够与GLP
‑
1受体结合，(2)能够激活GLP
‑
1受体，从而提高cAMP水平，(3)较长的血液半衰期，(4)较高的体内外稳定性，(5)较高的血药浓度和(6)能够降低血糖。
[0005]一方面，本申请提供了一种人GLP
‑
1多肽变体，其中与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含至少2个氨基酸突变，所述至少2个氨基酸突变位于下列选自下组的氨基酸位置处：W31、K26、Q23和Y19。
[0006]在某些实施方式中，所述人GLP
‑
1多肽变体具有人GLP
‑
1的至少部分活性。
[0007]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含选自下组的氨基酸位置处的至少2个突变：W31、K26和Y19。
[0008]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含选自下组的氨基酸位置处的至少2个突变：W31、K26和Q23。
[0009]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含W31和K26氨基酸位置处的突变。
[0010]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含W31和Q23氨基酸位置处的突变。
[0011]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含W31和Y19氨基酸位置处的突变。
[0012]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含K26和Q23氨基酸位置处的突变。
[0013]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变
体的氨基酸序列包含K26和Y19氨基酸位置处的突变。
[0014]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含W31、K26和Y19氨基酸位置处的突变。
[0015]在某些实施方式中，与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含W31、K26和Q23氨基酸位置处的突变。
[0016]在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体的所述W31处包含氨基酸取代，所述的氨基酸取代为W31Y、W31K、W31R或W31A。例如，所述的氨基酸取代为W31Y、W31K或W31R。又例如，所述的氨基酸取代为W31Y。
[0017]在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体的所述Y19处包含氨基酸取代，所述的氨基酸取代为选自下组的任意一种氨基酸取代：Y19A、Y19L、Y19T、Y19F、Y19I、Y19V和Y19S。
[0018]在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体的所述Q23处包含氨基酸取代，所述的氨基酸取代为选自下组的任意一种氨基酸取代：Q23E、Q23T、Q23S和Q23N。
[0019]在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体的所述K26处包含氨基酸取代，所述的氨基酸取代包括为K26R。
[0020]在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体包含SEQ ID NO:29、31
‑
53和61
‑
71中任一项所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述的人GLP
‑
1多肽变体包含SEQ ID NO:29、32
‑
53和61
‑
71中任一项所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物包含SEQ ID NO:32
‑
53中任一项所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物包含SEQ ID NO:61
‑
71中任一项所示的氨基酸序列。
[0021]另一方面，本申请提供了一种融合蛋白或免疫缀合物，其包含所述的人GLP
‑
1多肽变体。
[0022]在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物还包含免疫球蛋白Fc区。
[0023]在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物的所述免疫球蛋白Fc区为源自IgG的Fc区。
[0024]在某些实施方式中，所述的融合蛋白或免疫缀合物的所述免疫球蛋白Fc区为源自IgG4的Fc区。
[0025]在某些实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区包含SEQ ID NO:139
‑
143中任一项所示的氨基酸序列。
[0026]在某些实施方式中，所述人GLP
‑
1多肽变体与所述免疫球蛋白Fc区本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.人GLP
‑
1多肽变体，其中与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含至少2个氨基酸突变，所述至少2个氨基酸突变位于选自下组的氨基酸位置处：W31、K26、Q23和Y19。2.根据权利要求1所述的人GLP
‑
1多肽变体，其具有人GLP
‑
1的至少部分活性。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的人GLP
‑
1多肽变体，其中与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含选自下组的氨基酸位置处的至少2个突变：W31、K26和Y19。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的人GLP
‑
1多肽变体，其中与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比，所述人GLP
‑
1多肽变体的氨基酸序列包含选自下组的氨基酸位置处的至少2个突变：W31、K26和Q23。5.融合蛋白或免疫缀合物，其包含权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，金宇灏，汪皛皛，王媲琳，李倩，
申请(专利权)人：苏州康宁杰瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：