氟取代西洛他唑衍生物的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一类氟取代西洛他唑衍生物及其药学可接受的盐。本发明专利技术的氟取代西洛他唑衍生物是一种具有磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制活性的化合物，具有重要的潜在治疗价值，在治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的应用。应用。

【技术实现步骤摘要】
氟取代西洛他唑衍生物的制备和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一类氟取代西洛他唑衍生物或其药学上可接受的盐，作为磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制剂的应用，特备是在治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆的药物中的用途。

技术介绍

[0002]西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。其抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，对胶原、ADP、花生四烯酸、月桂酸钠引起的脑循环及末梢循环障碍的模型有明显的抗血栓作用。可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症、脑血管疾病或痴呆等。
[0003]西洛他唑不良的药代动力学性质限制了其临床上的应用：给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后给药的Cmax及AUCinf分别为空腹时的2.3倍及1.4倍。西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢，代谢为经脱水生成的OPC
‑
13015及经羟基化而生成的OPC
‑
13213等活性代谢物。重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑1天0.1g时，与健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC
‑
13213的Cmax、AUC分别增加了173%、209%。因此，有必要设计一种既满足西洛他唑PDE3A抑制活性，又具有良好的药代动力学参数的化合物，用于西洛他唑治疗的相关疾病。
[0004]1812年法国科学家在HF中发现一种新的元素，并命名为Fluorine，这是F元素第一次显示在人类面前。随着时间的推移和研究的深入，大量的含氟化合物被发现、应用，氟化学也取得了很大的进步。由于C
‑
F键的键能(487 kJ
·
mol
−
1)比C
‑
H键的键能(420 kJ
·
mol
−
1)高，因此，氟原子是最常用的封闭基团。在药物设计中，通常在小分子化合物中引入氟原子取代，对易氧化代谢的位点进行封闭，选择性地阻止氧化代谢的发生，进而提高化合物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种氟取代西洛他唑化合物，既满足PDE3A抑制活性，又具有良好的药代动力学参数的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆等疾病。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为：一类如式I所示的氟取代西洛他唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式I其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立地为氢或卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R
10
中至少一个是卤素。
[0007]优选的，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
各自独立地为氢或卤素，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
中至少一个是氟。
[0008]更优选的，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
中至少一个是氟。
[0009]最优选地，式（I）化合物包括但不限于以下具体化合物实例：化合物1：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1s，4s)
‑4‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S1所示；化合物2：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1r，4r)
‑4‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S2所示；化合物3：6
‑
(4
‑
(1
‑
(4，4
‑
二氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S3所示；化合物4：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1R，2R)
‑2‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹
啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S4所示；化合物5：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1S，2S)
‑2‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S5所示；化合物6：6
‑
(4
‑
(1
‑
(3，3
‑
二氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S6所示；化合物7：(R)
‑6‑
(4
‑
(1
‑
(2，2
‑
二氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S7所示；化合物8：(S)
‑6‑
(4
‑
(1
‑
(2,2
‑
二氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S8所示。
[0010]本专利技术提供的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类如式I所示的氟取代西洛他唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：式I其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立地为氢或卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R
10
中至少一个是卤素。2.根据权利要求1所述的任一化合物，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
各自独立地为氢或卤素，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
中至少一个是氟。3.根据权利要求1所述的任一化合物，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R
10
中至少一个是氟。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：化合物1：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1s，4s)
‑4‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S1所示；化合物2：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1r，4r)
‑4‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S2所示；化合物3：6
‑
(4
‑
(1
‑
(4，4
‑
二氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)丁氧基)
‑
3，4
‑
二氢喹啉
‑
2(1H)
‑
酮，如S3所示；
化合物4：6
‑
(4
‑
(1
‑
((1R，2R)
‑2‑
氟环己基)
‑
1H
‑
四唑
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王拥军，程丝，李昊，杨士豹，陈荣，王磊，杨路，
申请(专利权)人：南京宁丹新药技术有限公司南京盛全医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：