一种盐酸美利曲辛中间体的制备方法技术

一种盐酸美利曲辛中间体10,10

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美利曲辛中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸美利曲辛中间体10,10
‑
二甲基蒽酮的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸美利曲辛是丹麦灵北制药公司开发的一种双相抗抑郁药物，其与盐酸氟哌噻吨组成的复方制剂商品名为“黛力新”，在抗抑郁、抗焦虑和改善躯体症状方面有良好的协同作用，是国内市场上畅销的一种精神安定药物。
[0003]盐酸美利曲辛的合成是由10,10
‑
二甲基蒽酮为原料，与3
‑
二甲基氨基氯化镁进行格氏反应，经加成、消除和成盐步骤得到产物，路线如下：。
[0004]盐酸美利曲辛中间体10,10
‑
二甲基蒽酮有两种合成方法，一是以蒽酮为原料，在金属锂作用下用碘甲烷甲基化，得到10,10
‑
二甲基蒽酮：。
[0005]该方法合成路线短，但所用的原料蒽酮和金属锂价格昂贵，且副反应较多，收率偏低，不适宜工业生产。
[0006]另一种合成10,10
‑
二甲基蒽酮的方法是以邻苯甲酰基苯甲酸为原料，经锌粉还原、酯化、格氏反应、环合和氧化反应得到10,10
‑
二甲基蒽酮：
该方法合成路线较长，但原料价格便宜，各步反应位点较少，副反应较少，总体收率较高，生产成本较低，是目前10,10
‑
二甲基蒽酮通用的生产方法。
[0007]由于邻苯甲酰基苯甲酸结构中羰基也可以进行格氏反应，因此需要将羰基先用锌粉还原为亚甲基，最后用三氧化铬将亚甲基重新氧化为羰基，增加了额外的反应步骤，三氧化铬为有毒试剂，产生的重金属废物也会污染环境。

技术实现思路

[0008]为解决现有合成方法的不足，本公司设计了一种新的合成路线，先将邻苯甲酰基苯甲酸甲酯羰基以缩酮的形式保护，然后与甲基卤化镁进行格氏反应，最后在酸性条件下脱除保护基环合得到10,10
‑
二甲基蒽酮。路线如下：。
[0009]本专利技术合成方法通过将羰基进行保护，避免额外的还原、氧化步骤，减少重金属污染，缩短合成路线，提高合成收率，显著降低生产成本，更适宜工业化生产。
[0010]以下通过实施例和对比例对本专利技术作进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本专利技术的范围内。
具体实施例
[0011]步骤1：化合物1的制备实施例1：在三口瓶中，加入邻苯甲酰基苯甲酸甲酯20克，乙二醇15.6克，甲苯500ml和对甲苯磺酸一水合物0.32克，然后加热回流，将产生的水分通过分水器移出。反应6小时后，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，分出有机层，干燥，过滤，浓缩后得到固体19.4克，为2
‑
(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯甲酸甲酯。
[0012]实施例2：在三口瓶中，加入邻苯甲酰基苯甲酸20克，甲醇200ml，2,2
‑
二甲氧基丙烷46克，浓硫酸2ml。然后加热保温30
‑
40℃反应24小时后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层，分层，将二氯甲烷层干燥、过滤，浓缩后得
到固体18.6克，为2
‑
[二甲氧基(苯基)甲基]苯甲酸甲酯。
[0013]步骤2：化合物2的制备实施例3：在干燥的三口瓶中，投入1N甲基氯化镁THF溶液158ml，控制温度在10
‑
20℃，将 2
‑
(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基l)苯甲酸甲酯15克溶于四氢呋喃80ml中，然后滴加到三口瓶中，滴完控制温度在30
‑
35℃反应6小时，冷却降温至20℃以下，滴加20%氯化铵水溶液，再用稀盐酸调节pH2
‑
3，升温至20
‑
25℃搅拌30分钟，静置分层，水层用四氢呋喃提取，合并四氢呋喃层，减压浓缩得到油状物16.7克（为2
‑
[2
‑
(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯基]‑2‑
丙醇，含少量溶剂），直接用于下一步投料。
[0014]实施例4：在干燥的三口瓶中，投入1.5N甲基溴化镁THF溶液105ml，控制温度在10
‑
20℃，将2
‑
[二甲氧基(苯基)甲基]苯甲酸甲酯15克然后滴加到三口瓶中，滴完控制温度在30
‑
35℃反应6小时，冷却降温至20℃以下，滴加20%氯化铵水溶液，再用稀盐酸调节pH2
‑
3，升温至20
‑
25℃搅拌30分钟，静置分层，水层用四氢呋喃提取，合并四氢呋喃层，减压浓缩得到油状物17.2克（2
‑
{2
‑
[二甲氧基(苯基)甲基]苯基}
‑2‑
丙醇，含少量溶剂）直接用于下一步投料。
[0015]步骤3：10，10
‑
二甲基蒽酮的制备实施例5：在三口瓶中，投入2
‑
[2
‑
(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯基]‑2‑
丙醇（上一步油状物16.7克）和冰醋酸120ml，控制温度在20度以下滴加浓硫酸10.5ml，滴完升温至30
‑
35℃保温反应4小时，向三口瓶中加入水10ml，升温60
‑
65℃反应6小时，减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷200ml溶解，20
‑
25%盐水洗涤分层，二氯甲烷层再用饱和碳酸氢钠水洗涤分层，合并二氯甲烷层，干燥，抽滤，滤液蒸馏浓缩，剩余物加入正己烷50ml，室温搅拌1小时，冷却至0
‑
5℃析晶2小时，抽滤， 滤饼10，10
‑
二甲基蒽酮粗品用异丙醇重结晶，得到10，10
‑
二甲基蒽酮9.6克。
[0016]实施例6：在三口瓶中，投入2
‑
[2
‑
(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯基]‑2‑
丙醇（上一步油状物）和冰醋酸120ml，控制温度在20度以下滴加浓硫酸10.5ml，滴完升温至30
‑
35℃保温反应4小时，向三口瓶中加入水10ml，升温60
‑
65℃反应6小时，减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷200ml溶解，20
‑
25%盐水洗涤分层，二氯甲烷层再用饱和碳酸氢钠水洗涤分层，合并二氯甲烷层，干燥，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸美利曲辛中间体的合成方法，其特征是通过如下化学反应合成盐酸美利曲辛中间体10,10
‑
二甲基蒽酮，即通过将邻苯甲酰基苯甲酸及其酯以缩酮的形式保护羰基，然后与甲基卤化镁进行格氏反应，最后在酸性条件下脱除保护基并环合得到10,10
‑
二甲基蒽酮，合成路线如下：。2.如权利要求1所述，原料结构中R1代表C1
‑
C4烷基。3.如权利要求1所述，化合物1结构中R1代表C1
‑
C4烷基；R2代表C1
‑
C4烷基；R3代表C...

【专利技术属性】
技术研发人员：周艳婷，何亮，叶玉秦，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：