一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法技术

一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法，该化合物的结构通式如I所示：本发明专利技术还提供了该类化合物及其衍生物的制备方法，该类化合物可作为一类新颖的化学实体供药物筛选与研究，以发现新的类天然产物先导物。此外，也可作为一些复杂天然产物合成的重要中间体。复杂天然产物合成的重要中间体。

【技术实现步骤摘要】
一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法。

技术介绍

[0002]桥环化合物广泛存在于天然产物和具有重要生理活性的分子中，在药物化学、天然产物化学、合成化学、材料化学及生命科学等领域具有重要的应用价值。如镇痛药物吗啡即为一类典型的桥环类化合物。其他代表性的例子，如紫丹参萜醚被报道具有抗肿瘤活性；鼠尾草酚(carnosol)，具有抗辐射、抗氧化、抗癌等多种功效；从灵芝中分离得到的Lingzhiol也具有抗肿瘤和抗病毒活性，对肾脏具有保护作用等(Fig 1)。
[0003][0004]桥环化合物通常具有合成难度大的刚性桥环结构，具有较大的角张力和环张力，反应的成键效率是合成挑战之一。另外，桥环化合物空间结构复杂，且常含有多个手性中心，尤其是桥头手性中心，因此立体化学控制也是面临的重要问题。鉴于桥环化合物极其重要的药理活性，发展高效、高选择性的合成方法以构建结构新颖、易衍生的桥环骨架对于药物化学和合成化学均具有重要的理论意义和应用价值，将为药物活性筛选提供重要的化学实体。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法。
[0006]一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，包括其外消旋体以及d
‑
型或l
‑
型异构体，其化合物结构通式如I所示：
[0007][0008]其中，R表示：苯环上的各种取代基；其中苯环上的取代基可以示单取代，也可以示多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；
[0009]所述“低级环烷烃”是指含3至7个碳的环，其他所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至8个碳原子。
[0010]X表示：CH2、O、S、NH或N
‑
R
’
；Y表示：O、NH或N
‑
R
’
,其中，R
’
为仲胺保护基，为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基、2,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中的任意一种。
[0011]上述一类具有全新结构骨架的[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物可以为其消旋体，也可以为其d
‑
型或l
‑
型异构体，式中*标注位置表示手性碳原子。
[0012]上述一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，包括其外消旋体以及d
‑
型或l
‑
型异构体的代表性结构类型如下：
[0013][0014]本专利技术的第二个方面，是提供上述一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，包括其外消旋体以及d
‑
型或l
‑
型异构体的制备方法。
[0015]化合物制备的具体路线及步骤为：
[0016]A.外消旋体的制备路线及方法：
[0017][0018]a)
[0019]将化合物II(2g)和1～5mol％的钯碳加入到20mL无水甲醇中，反应瓶置于高压反应釜中，在1～20atm H2下于0～60℃反应，反应完全后，滤除钯碳，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯：甲酸＝20:1:0.05)，得到中间体III。
[0020]b)将摩尔比为1:5的化合物III与乙酸酐溶于15mL吡啶中，在氮气氛围下回流1～12小时，旋蒸除去溶剂，残余物用乙醚溶解，分别用3M稀盐酸、3M碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物IV。
[0021]c)将摩尔比为1:5的化合物IV与胺类化合物(NH2R
’
)在1～5mol％[Cp*IrCl2]2催化下，以分子筛和2～5mol％的醋酸钠为添加剂，在甲苯中回流5～48小时，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物V。
[0022]B.d
‑
型或l
‑
型异构体的制备路线及方法：
[0023][0024]a)将化合物II(5mmol)及0.01～2mol％的手性金属配合物催化剂加入到5mL甲醇中，置于高压反应釜，在1～100atm H2下于0～60℃反应0.5～48小时，待反应结束后，滤除金属配合物催化剂，滤液减压浓缩后，残留物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯：甲酸＝20:1:0.05)，得到化合物II中碳碳双键选择性还原的产物VI。
[0025]所述的手性金属配合物催化剂由金属盐与手性配体原位络合形成。其中，金属盐为Rh(nbd)2BF4、Rh(nbd)2SbF6、Rh(nbd)2BARF、Rh(cod)2BF4、Rh(cod)2SbF6、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2、[Ir(cod)Cl]2、[Ir(nbd)Cl]2、[Ir(cod)(OCH3)]2、Ru(PPh3)4Cl2中的一种；手性配体为具有如A
‑
N所示结构的配体或与所示结构的配体中任意一种具有相反构型的配体。
[0026]其中，A
‑
H中，Ar为苯基、4
‑
甲基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、2,4,6
‑
三甲基苯基、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基、4
‑
甲氧基
‑
3，5
‑
二甲基苯基、4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二叔丁基苯基；I中R为甲基、乙基、异丙基、苯基或苄基；M
‑
N中R1和R2为叔丁基、环己基、苯基、2
‑
甲基苯基、2
‑
呋喃基、3,5
‑
二甲基苯基、1
‑
萘基、4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二三氟甲基苯基。
[0027]经试验优选为M所示手性配体。
[0028][0029]所述手性金属配合物催化剂所含金属盐与手性配体的摩尔比为1:1.1～1:5；络合反应温度为0℃～60℃；络合时间为0.5～12小时；络合溶剂为甲醇或二氯甲烷。
[0030]b)将摩尔比为1:2的化合物VI与硼氢化钠溶于10mL无水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，其特征在于，包括外消旋体、d
‑
型或l
‑
型异构体，该化合物的结构通式如I所示：其中，R表示：苯环上的各种取代基；其中苯环上的取代基可以示单取代，也可以示多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；所述“低级环烷烃”是指含3至7个碳的环，其他所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至8个碳原子；X表示：CH2、O、S、NH或N
‑
R
’
,R
’
为仲胺保护基；其中，R
’
为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基、2,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中的任意一种；Y表示：O、NH或N
‑
R
’
,R
’
为仲胺保护基；其中，R
’
为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基、2,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中的任意一种；*标注位置表示手性碳原子。2.根据权利要求1所述的一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，其特征在于，所述通式I中，R为氢、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基、C1
‑
C8全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1所述的一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，其特征在于，R
’
为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基、2,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中的任意一种。4.根据权利要求1所述的一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，其特征在于，[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物的衍生物的代表性结构类型如下：
5.根据权利要求1所述的一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物，其特征在于，外消旋体的反应流程如下：制备包括以下步骤：1)化合物II在1～5mol％的钯碳及1～100atm H2下，在甲醇中于0～60℃反应0.5～48小时，待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩后，残留物经柱层析纯化得到外消旋化合物III；2)将摩尔比为1:5的化合物III与乙酸酐溶于吡啶中，在氮气氛围下回流1～12小时，旋蒸除去溶剂，残余物用乙醚溶解，分别用稀盐酸、碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物IV；3)将摩尔比为1:5的化合物IV与胺类化合物(NH2R
’
)在1～5mol％[Cp*IrCl2]2催化下，以分子筛和2～5mol％的醋酸钠为添加剂，在甲苯中回流5～48小时，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物V。6.根据权利要求1所述的一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚琳，聂壮，达飞，魏朝，张生勇，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：