一类含脂肪氨基的吲哚制造技术

本发明专利技术公开了一类含脂肪氨基的吲哚

【技术实现步骤摘要】
一类含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物的合成及应用


[0001]本专利技术涉及生物有机合成领域中的一类含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物的合成及应用。

技术介绍

[0002]在癌症治疗领域，肿瘤细胞具有转移性、侵袭性、无限增殖的特点，常规药物治疗选择性低，在抑制肿瘤细胞生长的同时也严重损伤正常细胞，伴有严重的副作用。因此，针对特定生物靶点的高特异性靶向抗肿瘤治疗引起了人们的极大关注，脱氧核糖核酸(DNA)是人体内一类重要的遗传物质，被认为是开发新的抗癌药物的重要生物靶点之一。嵌入作用是抗癌药物与DNA作用的重要模式，是指药物小分子平面稠环部分嵌插到DNA两个堆积的碱基对中。其中，小分子的平面发色团部分必须至少具有的表面积，即3～4个芳香环结构。DNA与小分子嵌入剂结合引起DNA构象改变，使其不能或不易复制、转录，从而显现出抗肿瘤、抗病毒的活性。经典的DNA嵌入剂如萘酰亚胺作为潜在的抗癌药物已被广泛研究，其中如阿莫那菲、米托那菲等均已进入临床试验，但由于其在临床研究中表现出非常严重的中枢神经系统毒性(CNS)及骨髓抑制，目前已止步于Ⅲ期临床。
[0003]具有吲哚环结构的靛红衍生物(Isatin，吲哚
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2,3
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二酮)，可以与不同治疗靶点通过形成氢键、π
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π共轭、金属螯合作用多种非共价键作用而结合。芳环上强吸电子基团双氰基的引入，可以抑制氧化代谢，提高化合物在体内代谢的稳定性。体积较小的氰基可以深入到靶标深处，增强药物小分子与靶标的相互作用，提高药效。因此含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物的合成及应用具有重要的研究意义和应用价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一类含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物的合成及应用。目的在于通过扩大靛红母体的共轭环结构，将双氰基和柔性侧链引入到靛红结构中，在保留靛红分子本身的作用靶点的同时，增加其嵌入DNA的能力，以期得到抗肿瘤活性更好的化合物。
[0005]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物，其化学分子结构通式如下：
[0006][0007]本专利技术所述的含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物，以苯胺为起始原料与水合氯醛和盐酸羟胺反应生成2
‑
(羟乙胺)
‑
N
‑
苯乙酰胺，在酸性条件下环化、水解得到吲哚
‑
2,3
‑
二酮(靛红)，接着将靛红与1,2
‑
二溴乙烷进行取代反应得到中间体1
‑
(2
‑
溴乙基)二氢吲哚
‑
2,3
‑
二酮，再以该中间体与2,3
‑
二氨基顺丁烯二腈发生单缩合反应得到中间体2
‑
氨基
‑3‑
(((Z)
‑1‑
(2
‑
溴乙基)
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
亚基)氨基)马来腈。上述中间体进一步环化并与不同脂肪胺进行取代反应得到含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物。
[0008]所述脂肪胺包括二甲胺基、吗啉基、硫代吗啉基、二乙胺基、N
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甲基哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯基、咪唑基和哌嗪基。
[0009]上述的含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物的合成路线如下：
[0010][0011]本专利技术提供上述的含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈类衍生物在在肿瘤细胞的生长抑制及正常免疫细胞中的应用。所述细胞包括4T1(小鼠乳腺癌细胞)、CT26(小鼠结肠癌细胞)、B16F10(小鼠黑色素瘤高转移细胞)和RAW264.7(小鼠免疫细胞)。结果表明，该类化合物对小鼠乳腺癌、小鼠结肠癌、小鼠黑色素瘤高转移等癌细胞均有明显的抑制活性。此外，化合物Ⅳc、Ⅳf对小鼠免疫细胞RAW264.7没有毒性，具有生物安全性，而阳性对照药5
‑
氟尿嘧啶表现出了明显的毒性。
[0012]采用噻唑蓝(MTT)法测定该类化合物和阳性对照药5
‑
氟尿嘧啶对4T1(小鼠乳腺癌细胞)、CT26(小鼠结肠癌细胞)、B16F10(小鼠黑色素瘤高转移细胞)和RAW264.7(小鼠免疫
细胞)的细胞毒性IC
50
。使用96孔板接种细胞，用培养液稀释细胞悬浮液至细胞数量为8000个/孔，孵育12h后每孔加入100μL梯度浓度药液，设置空白对照；在恒温培养箱中孵育24h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液，避光孵育4h后取出。吸去上清液，每孔加入DMSO溶解甲瓒结晶，用酶标仪测试在570nm处的吸光值(OD)。
附图说明
[0013]图1为化合物Ⅳa～Ⅳf与ct
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DNA作用的圆二色光谱图；
[0014]图2为不同浓度的Ⅳc滴定ct
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DNA的圆二色光谱图；
[0015]图3为化合物Ⅳc和Ⅳf对ct
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DNA的相对粘度的影响。
具体实施方式
[0016]下面通过实施例对本专利技术做进一步的说明。
[0017]实施例1
[0018]化合物Ⅳa的合成：
[0019](1)中间体12
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(羟乙胺)
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N
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苯乙酰胺的合成：
[0020][0021]将水合氯醛(24.81g，0.15mol)溶于350ml水中，分批加入无水硫酸钠(113.6g，0.8mol)，搅拌至溶解完全。苯胺(9.31g，0.1mol)溶于100ml水中，向苯胺溶液中缓慢滴加浓盐酸(25ml，0.3mol)，充分搅拌。将搅拌均匀的溶液混合后，再将盐酸羟胺(31.27g，0.45mol)溶于50ml水中，缓慢滴加到反应液中，将反应液加热至回流，反应2h，冷却至室温，抽滤，固体干燥后用乙酸乙酯重结晶，得到13.5g黄色固体，产率82％。
[0022](2)中间体吲哚
‑
2,3
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二酮(靛红)的合成：
[0023][0024]在150ml三颈烧瓶中加入65ml浓硫酸，将13g2
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(羟乙胺)
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N
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苯乙酰胺分批加入到浓硫酸中，升温至50℃，充分搅拌，使反应温度保持在75℃以下，30min后升温至80℃反应30min，冷却至室温，倾倒至1000ml冰水中，迅速搅拌后有大量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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二腈抗肿瘤化合物，其特征在于，结构如式A所示：2.根据权利要求1所述的含吲哚
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二腈骨架的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)苯胺与水合氯醛和盐酸羟胺反应生成2
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(羟乙胺)
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N
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苯乙酰胺，2
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(羟乙胺)
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N
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苯乙酰胺在酸性条件下环化合成3
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亚氨基
‑2‑
吲哚酮，接着将3
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亚氨基
‑2‑
吲哚酮水解得到吲哚
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2,3
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二酮(靛红)；(2)将步骤(1)中合成的吲哚
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2,3
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二酮(靛红)与1,2
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二溴乙烷取代得到中间体1
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(2
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溴乙基)二氢吲哚
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2,3
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二酮，中间体1
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(2
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溴乙基)二氢吲哚
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2,3
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二酮与2,3
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二氨基顺丁烯二腈发生单缩合反应，得到中间体2
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氨基
‑3‑
(((Z)
‑1‑
(2
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溴乙基)
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
亚基)氨基)马来腈；(3)将步骤(2)中合成的2
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氨基
‑3‑
(((Z)
‑1‑
(2
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溴乙基)
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
亚基)氨基)马来腈进一步环化并分别与不同的脂肪胺进行取代反应得到目标产物含脂肪氨基的吲哚
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2,3
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【专利技术属性】
技术研发人员：李晓莲，解璐同，李晗旭，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：