癌症对通过PD-1阻断实现的免疫疗法响应的决定因素制造技术

描述了癌症对免疫疗法的响应的分子决定因素，以及用于鉴定和/或表征可能响应免疫疗法的癌症的系统和工具。法的癌症的系统和工具。

【技术实现步骤摘要】
癌症对通过PD
‑
1阻断实现的免疫疗法响应的决定因素
[0001]本申请是申请日为2015年11月23日、申请号为201580073049.2、专利技术名称为“癌症对通过PD
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1阻断实现的免疫疗法响应的决定因素”的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍

[0002]癌症免疫疗法涉及患者免疫系统对癌细胞的攻击。T淋巴细胞的调节和激活取决于由T细胞受体以及递送阳性或阴性信号以激活的共信号传导受体进行的信号传导。T细胞的免疫响应由称为免疫检查点的共刺激和抑制信号的平衡控制。
[0003]用免疫检查点抑制剂进行免疫疗法是革命性的癌症疗法。例如，在某些黑素瘤患者中，抗CTLA4和抗PD1抗体为转移情形(metastatic setting)中的长期疾病控制提供了极好的机会。

技术实现思路

[0004]本专利技术涵盖可以预测对癌症免疫疗法有良好响应的可能性的发现。本专利技术特别地包括以下发现：对于某些癌症，突变负荷可以与对特定疗法的响应性相关。此外，本专利技术提供了以下发现，某些癌细胞可能具有产生可被患者免疫系统识别为非自身的新表位(neoepitope)的体细胞突变，并且这样的新表位的存在和/或特性可能与对特定疗法的响应性相关。如本文所述鉴定癌症样品中的多个突变可用于确定哪些癌症患者可能有利地响应免疫疗法，特别是用免疫检查点调节剂治疗。
[0005]本公开定义了特定肿瘤细胞的某些特征，可对其进行检测以预测对免疫疗法的响应性，特别是对使用免疫检查点调节剂的疗法的响应性。除了别的方面，本公开提供了可以实际应用于定义、表征和/或检测肿瘤响应性的“标记(signature)”的工具和技术。
[0006]例如，本公开提供了提供特定肿瘤将响应特定疗法的可能性的有效预测或评估的工具和技术。除了别的方面，本公开提供了用于定义或检测癌细胞的特定特征的工具，所述癌细胞的特定特征可能用作支持自然相关性的生物学潜在方面的代表(proxy)。本公开表明，例如，可以将特定的、有限的标记定义为可用于定义或检测这样的特点，并且提供利用这些标记的检测形式。此外，本公开表明，在至少一些情形中，所提供的形式比用于应用生物关联的其他方法更有效和/或信息丰富。
[0007]在一些实施方案中，本专利技术提供了用于鉴定受试者可能响应使用免疫检查点调节剂的治疗的方法。
[0008]在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：检测来自受试者的癌症样品中高突变标志物；并将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中，检测步骤包括对来自癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。
[0009]在一些实施方案中，突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中，高突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中，高非同义突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
[0010]在一些实施方案中，转换突变与颠换突变的比率将受试者鉴定为用免疫检查点调
节剂治疗的候选者。在一些实施方案中，该比率包括分子吸烟标记。
[0011]在一些实施方案中，体细胞突变包括由T细胞识别的新表位。在一些实施方案中，新表位数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中，新表位将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
[0012]在一些实施方案中，新表位与高突变率相关。在一些实施方案中，在编码参与DNA修复的蛋白质的基因中存在高突变。在一些实施方案中，在编码参与细胞信号转导的蛋白质的基因中存在高突变。
[0013]在一些实施方案中，与不具有突变的相应表位相比，新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
[0014]在一些实施方案中，体细胞突变包括新表位，所述新表位含有在不具有体细胞突变的相同细胞类型中不表达的九聚物。
[0015]在一些实施方案中，新表位与感染物共享共有序列。
[0016]在一些实施方案中，癌症是或包括选自包括以下的组的癌症：癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症选自包括以下的组：肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
[0017]在一些实施方案中，免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD
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1)或其配体、淋巴细胞活化基因
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3(LAG3)、B7同源物3(B7
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H3)、B7同源物4(B7
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H4)、吲哚胺(2,3)
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加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子(neuritin)、B
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和T
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淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM
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3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
[0018]在一些实施方案中，免疫检查点调节剂是抗体药剂。在一些实施方案中，抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体是派姆单抗(pembrolizumab)。
[0019]在一些实施方案中，受试者此前未用癌症治疗剂治疗。在一些实施方案中，受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
[0020]在一些实施方案中，鉴定用免疫检查点调节剂治疗的受试者的方法还包括向所述受试者施用派姆单抗的步骤。
[0021]在一些实施方案中，本专利技术提供了如下方法，所述方法用于检测来自受试者的癌症样品中的低数目突变；并将该受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的不佳候选者。
[0022]在一些实施方案中，本专利技术提供了如下方法，所述方法用于确定受试者患有包含高突变标志物的癌症，其中所述突变包括包含九聚物的新表位，并且为所述受试者选择包括免疫检查点调节剂的癌症治疗。在一些实施方案中，癌症包括肺癌。
[0023]在一些实施方案中，本专利技术提供了用免疫检查点调节剂改善癌症疗法的效力的方法，所述方法包括以下步骤：选择被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者接受所述疗法，所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
[0024]在一些实施方案中，本专利技术提供了通过施用免疫检查点调节剂疗法来治疗癌症的方法，其改善包括：向被鉴定为患具有一种或多种高突变标志物的癌症的受试者施用所述疗法，所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
[0025]在一些实施方案中，本专利技术提供了用于治疗选自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者施用免疫检查点调节剂疗法，所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。在一些实施方案中，所述癌症是或包括肺癌。
[0026]在一些实施方案中，本专利技术提供了用于定义与响应使用免疫检查点调节剂的疗法相关的突变标记的方法，所述方法包括：确定共享对免疫检查点本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.检测来自受试者的癌症样品中的高突变标志物的试剂在制备用于鉴定所述受试者为用免疫检查点调节剂治疗的候选者的诊断剂中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述新表位数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述新表位将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自包括以下的组：肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。6.根据权利要求1所述的用途、其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD
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1)或其配体、淋巴细胞活化基因
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3(LAG3)、B7同源物3(B7
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H3)、B7同源物4(B7
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H4)、吲哚胺(2,3)
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加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B
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和T
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淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM
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3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自包括以下的组：肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。8.检测包括含有九聚物的新表位的高突变标志物的试剂在用于制备用于确定受试者患有包含高突变标志物的癌症和为所述受试者选择包括免疫检查点调节剂的癌症治疗的诊断剂中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD
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1)或其配体、淋巴细胞活化基因
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3(LAG3)、B7同源物3(B7
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H3)、B7同源物4(B7
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H4)、吲哚胺(2,3)
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加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B
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和T
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淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM
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3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。10.免疫检查点调节剂在制备用于治疗此前已被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者的药物中的用途，其中所述突变包括由T细胞识别的新表位。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD
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1)或其配体、淋巴细胞活化基因
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3(LAG3)、B7同源物3(B7
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H3)、B7同源物4(B7
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H4)、吲哚胺(2,3)
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加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B
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和T
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淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM
‑
3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。12.免疫检查点调节剂在制备用于在鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者中改善癌症疗法的效力的药物中的用途，所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。13.免疫检查点调节剂在制备用于治疗鉴定为患具有一种或多种高突变标志物的癌症的受试者中...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：