一种神经激肽-1拮抗剂的盐、晶型及其制备方法技术

本公开涉及一种神经激肽

【技术实现步骤摘要】
一种神经激肽
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1拮抗剂的盐、晶型及其制备方法


[0001]本公开涉及一种神经激肽
‑
1拮抗剂的盐、晶型及其制备方法，具体地涉及式II化合物钠盐、钠盐的晶型及制备方法。

技术介绍

[0002]速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体，比如NK1，NK2和NK3，与各种生物过程有关。可在哺乳动物的神经和循环系统以及在周围组织中发现它们。因此，这类受体的调节已被研究用于潜在地治疗或预防哺乳动物的各种生理失调、病症和疾病。
[0003]另一方面，药物溶血性是药物进入人体后免疫因素导致的红细胞大量破坏引起的，临床上出现了贫血、黄疸、酱油和尿液等溶血现象。药物性溶血性贫血可分为以下三种类型:(1)药物性免疫，导致抗体介导的溶血性反应；(2)药物作用于具有遗传酶缺陷的红细胞(例如G6PD缺陷)；(3)药物对异常血红蛋白的溶血反应。治疗这种疾病的关键在于停止使用相关药物，控制溶血的发生，以防止并发症的发生。
[0004]PCT/CN2020/098460提供了一种新的对治疗各种生理失调、病症和疾病有效而副作用最小的NK1拮抗剂前药化合物(式II)，该化合物具有较好的药学活性。
[0005][0006]药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式II所示化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

技术实现思路

[0007]本公开提供了一种式II所示化合物的钠盐及其A晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
[0008][0009]本公开提供的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221处有特征峰。
[0010]本公开提供的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221、15.618、17.016、18.050、21.007、21.807处有特征峰。
[0011]本公开提供的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221、14.755、15.618、17.016、18.050、19.564、21.007、21.807、22.770、24.003、27.826、28.689、30.744、31.648处有特征峰。
[0012]本公开提供的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱如图2所示。
[0013]本公开提供的式II所示化合物钠盐的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为
±
0.2。
[0014]本公开进一步提供一种制备式II所示化合物钠盐的A晶型的方法，所述方法包括：将式II所示化合物与氢氧化钠溶于有机溶剂中，结晶析出，所述溶剂为醇类、水，优选异丙醇和水。
[0015]通过X
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射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
[0016]本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
[0017]本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式II所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
[0018]本公开进一步提供一种药物组合物，包含式II所示化合物钠盐的A晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0019]一种药物组合物的制备方法，包括将式II所示化合物的钠盐与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
[0020]一种药物组合物的制备方法，包括将式II所示化合物钠盐的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
[0021]本公开进一步提供前述的式II所示化合物的钠盐、或式II所示化合物钠盐的A晶型、或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗患者中的生理失调、病症或疾病的药物中的用途，其中生理失调、病症或疾病优选呼吸道疾病、咳嗽、炎性疾病、皮肤障碍、眼科障碍、抑郁症、焦虑、恐怖症、双向障碍、酒精依赖、对神经起显著作用的物质滥用、癫痫、伤害感受、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、与AIDs有关的痴呆、Towne
′
s疾病、与紧张有关的障碍、强迫性/强制性障碍、bulemia、神经性厌食症、疯狂进食、狂躁、经前期综合征、胃肠机
能紊乱、动脉粥样硬化、纤维化障碍、肥胖、II型糖尿病、头痛、神经性疼痛、动作后疼痛、慢性疼痛综合症、膀胱障碍、泌尿生殖器障碍或呕吐或恶心。
[0022]在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
[0023]本公开所述的“X
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射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
[0024]本公开所述的“X
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射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X
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射线粉末衍射仪中使用Cu
‑
Kα辐射得到的图谱。
[0025]本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
[0026]本公开所述的“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下，连续测量样品的质量随温度或时间的变化。
[0027]本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度，2θ的误差范围为
±
0.3或
±
0.2或
±
0.1。
[0028]本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式II所示化合物的钠盐，2.一种式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221处有特征峰。3.根据权利要求2所述的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221、15.618、17.016、18.050、21.007、21.807处有特征峰。4.根据权利要求3所述的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.685、7.751、9.551、10.312、12.330、13.674、14.221、14.755、15.618、17.016、18.050、19.564、21.007、21.807、22.770、24.003、27.826、28.689、30.744、31.648处有特征峰。5.根据权利要求2所述的式II所示化合物钠盐的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱如图2所示。6.根据权利要求2
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5任一项所述的式II所示化合物钠盐的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为
±
0.2。7.一种制备如权利要求2
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴琪，杨俊然，杜振兴，王捷，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：