地加瑞克粗肽的制备方法技术

本发明专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及地加瑞克粗肽的制备方法。本发明专利技术用水替代沉降过滤中的有机溶剂，加水稀释裂解液，搅拌过滤得粗肽。该方法避免了有机溶剂的大量使用和重复操作离心步骤，因此简单高效，环保价廉；同时此法析出率为97.2％

【技术实现步骤摘要】
地加瑞克粗肽的制备方法


[0001]本专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及地加瑞克粗肽的制备方法。

技术介绍

[0002]醋酸地加瑞克是由辉凌制药有限公司开发的一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，能可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放，并于2008年12月获美国FDA注册上市，用于延缓前列腺癌的生长和恶化，适用于晚期前列腺癌的治疗。分子结构如下：
[0003][0004]氨基酸缩写肽序如下所示：
[0005]Ac
‑
D
‑
Nal
‑
D
‑
Cpa
‑
D
‑
pal
‑
Ser
‑
Aph(Hor)
‑
D
‑
Aph(Cbm)
‑
Leu
‑
Lys(iPr)
‑
Pro
‑
D
‑
Ala
‑
NH2[0006]地加瑞克的合成工艺主要为Fmoc固相合成，固相合成的树脂肽通过三氟乙酸(TFA)裂解得到粗肽裂解液。由粗肽裂解液得到粗肽的方法有两种，一种是在溶剂中沉降离心，早期主要采用无水乙醚作为溶剂，将裂解液倒入预冷的无水乙醚中，沉降离心得粗肽，采用该方法的有我司的专利(申请号：201110292168.0)，海南双成药业股份有限公司的专利(申请号：201310336446.7)，泰州施美康多肽药物技术有限公司的专利(申请号：201410427405.3)，以及成都圣诺生物科技有限公司的专利(申请号：201410427405.3和201610136374.5)；也有多篇专利用甲基叔丁基醚替代无水乙醚，采用替代方法的有济南康和医药科技有限公司的专利(申请号：201710389088.4)，江苏豪森药业集团有限公司的专利(申请号：201910614837.8)，凯莱英生命科学技术(天津)有限公司的专利(申请号：201910748640.3)；另一种得到粗肽的方法是沉降过滤，首先对裂解液进行浓缩以除去部分三氟乙酸，再将浓缩后液倒入预冷的异丙醚中沉降过滤得粗肽，采用此方法的有正大天晴药业集团股份有限公司的专利(申请号：201711076937.7)。
[0007]原研地加瑞克有两个规格，80mg和120mg的冻干粉，按照市场的制剂需求，进行工
业化生产，一批次地加瑞克合成规模约为4mol，所用的树脂替代度约为0.91mmol/g，因此得到的肽树脂重量约为11kg，那么按照常规肽树脂沉降溶剂质量体积比(1:64)，沉降试剂所需体积为700L。
[0008]基于上述工业化生产背景信息，沉降试剂体积为700L，因沉降出来的固体细小，因此采用沉降式离心机，需分批次重复操作离心步骤，耗时长，对工业规模化生产不友好，且沉降离心早期主要以无水乙醚为溶剂，无水乙醚闪点低、易燃易爆、不利于存储，存在较大的安全隐患；虽然近期专利对无水乙醚进行了替代，改为在甲基叔丁基醚中沉降离心，但仍不可避免甲基叔丁基醚大量使用的安全隐患问题。
[0009]沉降过滤方法操作简单高效，更适合工业规模化生产，但目前已有的粗肽沉降过滤采用异丙醚为溶剂，异丙醚危险系数高且使用前需对放置产生的过氧化物进行处理，同时，异丙醚的大量使用对环境和操作者存在危害作用。

技术实现思路

[0010]有鉴于此，本专利技术提供了一种地加瑞克粗肽沉淀方法。用水替代沉降过滤中的有机溶剂，加水稀释裂解液，搅拌过滤得粗肽。该方法避免了有机溶剂的大量使用和重复操作离心步骤，因此简单高效，环保价廉；同时此法析出率为97.2％
±
1％，与传统无水乙醚沉降离心固体析出率(本专利对比实施例1中为97.8％)不相上下。
[0011]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0012]本专利技术提供了地加瑞克粗肽的制备方法，包括如下步骤：
[0013]步骤1：制备获得地加瑞克肽树脂，裂解，获得地加瑞克粗肽裂解液；
[0014]步骤2：取步骤1制得的所述地加瑞克粗肽裂解液，减压浓缩制得浓缩液，与水混合，调节pH值为0～12，沉降过滤收集滤饼，制得地加瑞克粗肽；
[0015]步骤2中不使用有机溶剂。
[0016]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述pH值为1～11。
[0017]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述pH值为3～8。
[0018]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述调节pH值的温度为
‑
10℃～20℃。
[0019]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述调节pH值的温度为
‑
10℃～20℃。
[0020]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述调节pH值的温度为0℃～15℃。
[0021]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述调节pH值的温度为0℃～5℃、5℃～10℃、10℃～20℃、
‑
10℃～5℃、0℃～10℃或
‑
5℃～5℃。
[0022]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述调节pH值的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、吡啶、三乙胺、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、硫氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的一种或两者以上的混合物。
[0023]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中水与所述浓缩液的体积比为(2～10):1。
[0024]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中水与所述浓缩液的体积比为(3～6):1。
[0025]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中减压浓缩的压力为100hpa，温度为15℃～45℃。
[0026]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述减压浓缩的温度为20℃～30℃。
[0027]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述减压浓缩的温度为15℃～20℃、20℃～25℃、25℃～35℃、35℃～45℃、20℃～25℃或15℃～20℃.
[0028]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中所述浓缩液的体积为浓缩前所述地加瑞克粗肽裂解液体积的10％～100％。
[0029]在本专利技术的一些具体实施方案中，浓缩后所述浓缩液的体积为浓缩前所述地加瑞克粗肽裂解液体积的30％～50％。
[0030]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤2中收集滤饼之后还包括真空抽15min的步骤。
[0031]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤1中所述的地加瑞克肽树脂采用本申请人的专利(CN 102329373A)描述的固相合成方法得到。
[0032]在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤1中所述裂解采用的裂解液为TFA:H2O＝95:5。
[0033]在本专利技术的一些具体实施方案中，以g/mL计，步骤1中地加瑞克肽树脂与所述裂解液的质量体积比为1:8。
[0034]本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.地加瑞克粗肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：制备获得地加瑞克肽树脂，裂解，获得地加瑞克粗肽裂解液；步骤2：取步骤1制得的所述地加瑞克粗肽裂解液，减压浓缩制得浓缩液，与水混合，调节pH值为0～12，沉降过滤收集滤饼，制得地加瑞克粗肽；步骤2中不使用有机溶剂。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述pH值为3～8。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述调节pH值的温度为
‑
10℃～20℃。4.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述调节pH值的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、吡啶、三乙胺、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、硫氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的一种或两者以上的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，陶志强，尹传龙，唐洋明，余品香，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：