BIIB021在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，更具体地，涉及BIIB021在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。公开了BIIB021在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用，从而为临床上腺病毒的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。BIIB021在无毒性范围内能够有效地抑制腺病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防腺病毒感染引发疾病的药物，具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
BIIB021在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，更具体地，涉及BIIB021在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。

技术介绍

[0002]人腺病毒(Human adenovirus,HAdV)属于腺病毒科的哺乳动物腺病毒属。腺病毒是一种无包膜有二十面体核衣壳的DNA病毒，病毒基因组的核心是线状双链DNA分子，约36kb，且其基因组是被高度浓缩包装的，并被数百个类似组蛋白的蛋白VII和类似鱼精蛋白的蛋白Mu(亦称为蛋白X)组织成染色质。腺病毒的衣壳有240个六邻体蛋白(hexon)，且二十面体衣壳的12个顶端是五聚体蛋白(penton)和三聚体蛋白(fiber)构成的复合物。12个fiber蛋白以penton蛋白为基底由衣壳表面伸出，fiber顶端形成头节区(knob)。penton蛋白和fiber蛋白的knob区可与细胞表面的病毒受体结合，在病毒感染细胞过程中起着非常重要的作用。较小的衣壳蛋白IIIa，VI，VIII和IX嵌入衣壳中，其中衣壳蛋白VI位于衣壳的内表面，并通过衣壳蛋白V将衣壳连接到包含病毒基因组的核心。衣壳中还有少量衣壳蛋白IVa2参与基因组包装和腺病毒蛋白酶(AVP)形成。
[0003]腺病毒感染可以在任何季节发生，但往往冬季和早春是病毒感染的高峰季节。基于血清中和、血凝表位、基因组序列和功能，人腺病毒分为A，B，C，D，E，F和G七个亚属，共57个血清型。我国流行的腺病毒类型主要有1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型、55型，其中以3型和5型腺病毒流行为主。研究发现各型腺病毒除hexon，fiber，penton基因外，基因组高度保守，并且极少发生种内重组。因此有利于克服药物对腺病毒型别特异性的限制，通常针对腺病毒进入以后阶段的抗病毒药物都在腺病毒种内具有广谱抗腺病毒活性。
[0004]腺病毒感染有多种临床症状和疾病表现，这在很大程度上取决于腺病毒的类型、宿主的免疫状态和感染部位。腺病毒常见的感染部位包括呼吸道、角膜上皮和肠道。90％的病毒性结膜炎病例由腺病毒感染引起，通常和B、D或E型腺病毒感染有关，常以咽结膜炎或流行性角膜结膜炎(EKC)的形式出现于入伍的新兵中。B、D或E型腺病毒还常常引起急性呼吸道疾病和病毒性肺炎。呼吸道腺病毒感染的两个更严重的后果是肺炎，这在儿童中可能是致命的。以及急性呼吸窘迫综合征，在应征入伍者中更常见。A，F和G型腺病毒与胃肠道感染有关。腺病毒感染是儿童胃肠炎的主要原因，仅次于诺如病毒和轮状病毒。总体而言，腺病毒对所有人群易感，其中在感染的新生儿、儿童和免疫功能低下人群(造血干细胞和器官移植患者)中往往能造成更严重的疾病甚至死亡。
[0005]目前尚无批准用于治疗严重腺病毒感染的抗病毒疗法。被批准用于治疗其他病毒感染的某些DNA/RNA合成抑制抗病毒药物(如西多福韦、更昔洛韦和利巴韦林)已通过拓展适应症用于临床治疗严重的腺病毒感染。然而，在许多情况下，这些药物的疗效有限且不良反应严重。因此，有必要开发其它更安全和更有效的抗腺病毒药物。
[0006]BIIB021(CNF2024)为治疗间质瘤、乳腺癌、淋巴瘤和实体瘤的潜在新型治疗剂，是一种新型且有效的HSP90抑制剂，可抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖。BIIB021通过诱导肿
瘤细胞中的相关致癌客户蛋白降解，导致许多关键致癌途径的阻断，从而使肿瘤消退。然而，目前并未发现任何关于BIIB021治疗腺病毒感染的相关报道。

技术实现思路

[0007]鉴于此，本专利技术的目的在于提供BIIB021在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。
[0008]BIIB021具有结构式Ⅰ所示的结构：
[0009][0010]其中，作为优选，所述腺病毒为腺病毒1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型和55型中的一种或多种。
[0011]更优选地，所述腺病毒为腺病毒3型(AdV3)和/或5型(AdV5)。
[0012]作为优选，所述药物包括BIIB021和药学上可接受的添加剂。BIIB021作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
[0013]作为优选，所述腺病毒感染为腺病毒感染引起的呼吸道疾病、肠道疾病和角膜疾病中的一种或多种。
[0014]作为优选，所述药物为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。液体制剂包括但不限于为口服液和注射剂。
[0015]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种用于抑制腺病毒和/或预防和/或治疗腺病毒感染的药物，所述药物包括BIIB021。
[0016]总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0017](1)目前尚没有批准上市的针对腺病毒感染的抗病毒药物，本专利技术发现了一种新型抗腺病毒药物
‑
BIIB021。
[0018](2)BIIB021是小分子化合物，其在Vero细胞中5μM时仍未见任何细胞毒性。因此，CC
50
(半数致死浓度)大于5μM。BIIB021对两种腺病毒(AdV3和AdV5)都能够剂量依赖地抑制病毒复制。其在Vero细胞中对AdV3的IC
50
(半数抑制浓度)仅为0.10μM，对AdV5的IC
50
为0.24μM。通过计算，BIIB021的选择指数(SI)在两种腺病毒上均大于10，说明其具有广谱的抗腺病毒复制的活性。
[0019](3)BIIB021作为研发中的新型抗肿瘤药物，顺利通过了I期临床实验，目前处在到II期临床试验，表明该药物的安全性好。若将其适应症拓展到治疗腺病毒感染用药，其用药周期更短，一般仅3天左右，预期安全性更好。
[0020](4)本专利技术提供了一种小分子化合物BIIB021在制备抑制腺病毒的药物和/或制备
预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用，从而为临床上腺病毒的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。BIIB021在无毒性范围内能够有效地抑制腺病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防腺病毒感染引发疾病的药物，具有广泛的应用前景。
附图说明
[0021]图1为BIIB021在Vero细胞中的细胞毒性作用：Vero细胞与不同浓度梯度的BIIB021在37℃含5％CO2的培养箱孵育48小时后，测定Vero细胞相对于未加药物处理细胞的细胞活力。以细胞活力对药物浓度的对数做回归曲线。
[0022]图2为BIIB021在Vero细胞中对腺病毒AdV3的抗病毒药效检测：Vero细胞中加入不同浓度梯度的BIIB021，以MOI 0.55感染AdV3。在37℃孵育48小时后，测定不同药物浓度梯度处理后Vero细胞相对病毒感染后未加药物细胞的对AdV3的抑制率百分比。以抗病毒抑制率对药物浓度的对数做回归曲线图。
[0023]图3为BIIB021在Vero细胞中对腺病毒AdV5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.BIIB021在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺病毒为腺病毒1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型和55型中的一种或多种。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺病毒为腺病毒3型和/或5型。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括BIIB...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绪林，吴建国，刘敏丽，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：