一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用，属于化学医药领域。本发明专利技术通式(I)或(II)所示的多取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，对激活性或耐药性突变体形式的EGFR/HER2具有优良的抑制活性，可以有效克服现有EGFR抑制剂耐药。药。药。

【技术实现步骤摘要】
一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]在细胞中存在许多信号转导系统，它们在功能上相互联系以控制细胞的增殖想、生长、转移和凋亡(Nature Reviews Cancer 5,689,2005)。细胞内控制系统被遗传因素和环境因素破坏，引起信号转导系统的异常放大或破坏，导致产生肿瘤细胞(Cell 100,57,2000)。
[0003]EGFR家族属于受体酪氨酸激酶家族，有四种结构相似的受体酪氨酸激酶，分别是EGFR(HER1)、HER2、HER3、HER4。当配体与EGFR的胞外域结合后，EGFR家族会通过同质化或异质化形成二聚体来激活自身。活性二聚体会激发自身磷酸化进而出发下游信号通路的级联反应，最终导致细胞增殖、减少细胞凋亡等。EGFR的失调在很多肿瘤癌的发生发展中发挥了关键作用，例如非小细胞肺癌、乳腺癌等。因此，EGFR家族是抗癌药物开发的理想靶点。目前上市的EGFR抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等。上述EGFR小分子抑制剂显著地延长了患者的寿命或者提供治疗益处。
[0004]尽管以上EGFR小分子抑制剂的出现极大地挽救了患者的生命，为肿瘤的精准治疗奠定了基础。但是对EGFR小分子抑制剂的耐药不可避免的出现了，最终导致疾病的进展。
[0005]目前公认的EGFR小分子抑制剂主要的耐药机制有以下几个：<br/>[0006](1)EGFR小分子抑制剂对肿瘤细胞的进化压力：EGFR小分子抑制剂敏感癌细胞被大量杀死后，不敏感癌细胞发展壮大起来。
[0007](2)EGFR发生耐药突变：例如EGFR
T790M
是接受第一代、第二代小分子抑制剂治疗后的耐药突变。EGFR
C797X
是接受奥西替尼治疗后的耐药突变。
[0008](3)细胞信号通路的重新搭建：例如MET扩增、HER2扩增等。
[0009]治疗方案不同，不同的耐药机制发生概率也不同。T790M突变在接受吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼治疗的患者中，发生概率为50％
‑
60％。而将奥西替尼作为一线治疗方案时，在血浆基因分型耐药性时没有出现T790M突变的证据。随着第三代奥西替尼和拉泽替尼的一线使用，随着时间的推移T790M的耐药机制可能不再是主要的耐药机制。
[0010]在AURA3试验中，在接受二线奥西替尼治疗的的患者疾病进展后的血液样本中检测到15％的C797X突变。在奥西替尼作为一线治疗方案时，疾病进展时C797X突变的发生率较低；在FLAURA试验的一个小系列(91位患者)中只有7％的患者发现了这种情况。C797X介导的耐药发生后，若没有同时伴有T790M突变或T790M与C797X为反式(在不用的等位基因)时，肿瘤细胞依然对一、二代小分子抑制剂敏感，因此在临床中常常联合用药来抵抗耐药。
[0011]在接受第一代EGFR TKIs治疗后疾病进展的无T790M突变的患者中，有12％被确定HER2过表达。奥西替尼耐药后基于血浆表型的分析数据显示，在奥西替尼作为二线治疗的
AURA3 trial中，有5％的患者确定了HER2过表达。将奥西替尼作为一线治疗的FLAURA研究中，有2％患者确定了HER2过表达。临床前研究模型中，HER2过表达趋势的耐药抵抗对联合奥西替尼和靶向HER2的抗体偶联药物T
‑
DM1的方案敏感，相关的临床研究也正在进行中。
[0012]HER2与EGFR高度同源，与EGFR不同的是，HER2没有已知的内源性配体，且胞外区域主要是以“open”构象存在，这种构象类似于配体激活的EGFR的活性构象。因为HER2之间强的排斥力导致HER2更倾向以异二聚体存在。EGFR家族中的4种亚型理论上有十种二聚体(同源或异源)，但十种二聚体激活下游信号通路的能力不同，HER2参与的异二聚体具有更高的稳定性也更容易激活下游信号通路，因此HER2过表达通常被认为与差的预后有关。
[0013]基于此，人们通常认为EGFR/HER2双靶点抑制剂可能克服EGFR小分子通过激活HER2过表达耐药。因此，不断地需要开发EGFR/HER2双靶点抑制剂。

技术实现思路

[0014]技术问题：
[0015]以解决现有小分子EGFR抑制剂的耐药问题，治疗激活性或耐药性突变体EGFR和/或HER2导致的相关疾病。
[0016]用于解决问题的方案：
[0017]本专利技术首先提供了一种具有通式(I)或(II)所示结构的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：
[0018][0019]其中：
[0020]R1选自：C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基；取代基任选自H、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
‑
6的烷基、C1
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6的烷氧基、C3
‑
6的环烷基、C3
‑
6的环烷氧基、C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R4取代的氨基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
‑
6的烷基、C1
‑
6的烷氧基、C3
‑
6的环烷基、C3
‑
6的环烷氧基、C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基；R4选自卤素(包括氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
‑
6的烷基、C1
‑
6的烷氧基、C3
‑
6的环烷基、C3
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6的环烷氧基、C2
‑
6的烯基、C2
‑
6的块基、C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基；
[0021]R2选自：
[0022][0023]R3选自其中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、卤代C1
‑
4烷基、氨基取代C1
‑
6烷基、N
‑
羟基酰胺、C
‑
C1
‑
6烷基反酰胺(
‑
NH
‑
CO
‑
C1
‑
6)、羟基羰基(
‑
COOH)、C1
‑
6烷氧基羰基(
‑
COOC1
‑
6)、C1
‑
6烷基、取代C1
‑
6烷基；C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)或(II)所示结构的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：其中：R1选自：C6
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10的芳基、C5
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12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6
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10的芳基、C5
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12的杂芳基；取代基任选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
‑
6的烷基、C1
‑
6的烷氧基、C3
‑
6的环烷基、C3
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6的环烷氧基、C6
‑
10的芳基、C5
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12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R4取代的氨基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
‑
6的烷基、C1
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6的烷氧基、C3
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6的环烷基、C3
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6的环烷氧基、C6
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10的芳基、C5
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12的杂芳基；R4选自卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1
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6的烷基、C1
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6的烷氧基、C3
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6的环烷基、C3
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6的环烷氧基、C2
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6的烯基、C2
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6的块基、C6
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10的芳基、C5
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12的杂芳基；R2选自：R3选自：R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤代、卤代C1
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4烷基、氨基取代烷基、N
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羟基酰胺、C
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C1
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6烷基反酰胺(
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NHCO
‑
C1
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6)、羟基羰基(
‑
COOH)、C1
‑
6烷氧基羰基(
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，冯柏年，焦小雨，邵俊兰，丁蕾，袁昕，姜虹羽，王霞，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：