一种用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统，该系统包括链接反式环辛烯基团的糖萼修复药物和E

【技术实现步骤摘要】
一种用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于药剂学领域，具体涉及一种用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒肺炎(COVID
‑
19)疫情的全球流行使得急性肺损伤(ALI)这一概念再次进入大众的视野。急性肺损伤是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全
[1]。目前，除保护性机械通气、糖皮质激素治疗、液体管理措施外，可用于ALI的治疗手段相对有限，且临床治疗停留在处理原发病和并发症的支持治疗上，缺乏有效的针对其病理生理机制的治疗手段和靶向性药物
[2]。
[0003]在急性肺损伤过程中，糖萼是最先也是受损最严重的部位之一。糖萼是位于血管内皮细胞管腔面细胞膜上的蛋白质
‑
多糖复合物，层厚0.1
‑
1.0μm，由血管内皮细胞合成分泌，是构成血管内皮表面的重要结构，其主体成分为蛋白聚糖和糖蛋白
[3]。蛋白聚糖具有核心蛋白和带负电荷的糖胺聚糖(GAG)侧链结构。GAG的主要成分包括透明质酸、硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸软骨素、角蛋白和硫酸皮肤素等
[4]，其中HS的含量最高。在正常的生理状况下，糖萼均匀且有序地分布在内皮细胞顶膜上。而在急性肺损伤过程中，内皮细胞上的糖萼发生破损并有脱落入血的情况
[5]。糖萼破损在一方面会导致连接紧密的内皮细胞之间出现疏松，进而导致血管通透性增加，使得血管中的水分和血浆蛋白等物质渗透到肺间质和肺泡中，引起并加重了肺水肿。在另一方面，糖萼的破坏使得内皮细胞表面的黏附分子暴露，有利于炎性细胞与内皮细胞黏附，并有利于炎性细胞的迁移，进而引起炎症的散播
[6,7]。因此，可以通过修复内皮糖萼来治疗急性肺损伤。同时，E
‑
选择素是一种细胞黏附分子选择素，内皮糖萼被破坏后，黏附分子暴露也使得E
‑
选择素在内皮细胞上高表达
[8]。因此可以利用E
‑
选择素在被激活的内皮细胞上特异性高表达的性质，将药物递送到内皮糖萼受损的部位。E
‑
选择素结合肽(EBP肽)能够特异性地结合E
‑
选择素
[9]，因此利用EBP肽就能够将药物被动靶向至内皮糖萼受损部位。
[0004]脂质体是由双层脂质膜以同心圆形式包绕形成的单层或多层球形微粒
[10]。脂质体被广泛使用，但其内吞效率通常较低。诱导脂质体与细胞膜融合是提高递药效率的有效方法
[11]。
[0005]生物正交反应是指在活体细胞或组织中，能够在不干扰生物自身生化反应条件下可以进行的化学反应，具有正交性和高反应速率的共轭反应。化学生物学家为满足生物正交的要求设计了各种化学策略。其中逆向电子需求Diels
‑
Alder反应有着重要的理论和应用价值，近年来被应用于抗体修饰、材料合成和活体标记等多个领域。Weissleder小组研究了四嗪(Tz)和反式环辛烯(TCO)之间的反应速率(k>103M
‑1s
‑1)能够足够快以应用于体内
[12]。一些研究试图应用生物正交反应到新型药物载体中，但需要更多的研究来实现高效
使用递药系统进行药物输送。
[0006]因此本专利技术运用E
‑
选择素结合肽(EBP肽)先将装载Tz的脂质体递送至急性肺损伤部位，之后运用生物正交反应将硫酸乙酰肝素递送到肺部，用于内皮糖萼的修复以及急性肺损伤的治疗。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统，其特征在于：包括链接反式环辛烯基团的糖萼修复药物和E
‑
选择素结合肽修饰并装载四嗪基团的脂质体，所述脂质体以长循环脂质体材料装载四嗪基团，并在长循环脂质体材料上修饰E
‑
选择素结合肽实现脂质体在内皮糖萼受损部位的被动靶向；所述糖萼修复药物通过四嗪基团与反式环辛烯的生物正交反应实现在内皮糖萼受损部位的单向递送。2.如权利要求1所述的用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统，其特征在于：所述长循环脂质体材料为磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇，包括二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇(DMPE
‑
PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇(DSPE
‑
PEG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇(DOPE
‑
PEG)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇(DPPE
‑
PEG)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇(DLPE
‑
PEG)中的一种或多种。3.如权利要求1所述的用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统，其特征在于：所述糖萼修复药物包括硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、角蛋白及其衍生物。4.一种制备权利要求1
‑
3任一项所述用于修复内皮糖萼受损的靶向药物递送系统的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在长循环脂质体材料上引入能结合多肽的反应基团，然后将其与E
‑
选择素结合肽进行反应，得到E
‑
选择素结合肽修饰的长循环脂质体材料；(2)将含有四嗪基团和琥珀酰亚胺酯的PEG衍生物与磷脂酰乙醇胺反应，得到链接四嗪基团的磷脂酰乙醇胺；(3)将E
‑
选择素结合肽修饰的长循环脂质体材料、链接四嗪基团的磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂，使用常规方法制备E
‑
选择素结合肽修饰并装载四嗪基团的脂质体；(4)将含有反式环辛烯基团和琥珀酰亚胺酯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李寒梅，王瑶，刘天涯，苟瑞，付娇，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：