1,4-环己二胺桥连化合物及在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种1,4

【技术实现步骤摘要】
1,4
‑
环己二胺桥连化合物及在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用
[0001]本申请是申请号为“202010959328.1”的中国专利申请的分案申请，原申请的申请日为“2020年9月14日”、专利技术名称为“一种化合物及其制法和在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用”。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种1,4
‑
环己二胺桥连化合物及其制法和在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0003]糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于机体胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而引起的以高血糖和糖尿为主要特征的内分泌代谢综合征。糖尿病患者长期处于高血糖状态容易诱发糖尿病并发症，主要有三大类：视网膜病变，如：青光眼、白内障等；周围神经病变，如：末梢神经炎，足部溃疡等；肾脏病变，如：肾微血管病变，严重时会导致肾衰竭、尿毒症等。
[0004]此外也可能并发心脑血管病变，可能导致中风、心肌肥厚、充血性心力衰竭等。这些并发症都是机体长期高血糖导致的，高血糖损伤了血管壁及外周神经，大大增加了心血管疾病的风险。
[0005]尽管糖尿病一直困扰着患者健康，但是真正威胁患者生命安全的却是由于体内持续高血糖所导致的一系列并发症。这些并发症的发生与醛糖还原酶(Aldose Reductase,AR)在高糖环境下被过分激活有关。
[0006]对AR的抑制已经被证明是糖尿病并发症治疗的一条有效途径。据文献调研，虽然已有许多AR抑制剂被研发，但可供临床使用的、效果较好而不良反应又较小的醛糖还原酶抑制剂却很少。已上市的、化学合成的醛糖还原酶抑制剂有依帕司他(epalrestat)、阿司他丁(alrestatin)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。这些药物也不甚理想。开发疗效确切、安全的醛糖还原酶抑制剂存在迫切性。
[0007]中国授权专利技术专利ZL201410723116.8和ZL201710372369.9都公开了一种具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，但是专利ZL201410723116.8中的化合物，其对AR的抑制活性均弱于阳性对照药依帕斯他，而且抗氧化活性低于Trolox；而专利技术专利ZL201710372369.9虽然发现了AR抑制活性及抗氧化活性俱佳的候选化合物，然而其稳定性及生物利用度存在缺陷，需要进一步完善。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的首要目的在于提供一种1,4
‑
环己二胺桥连化合物。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
[0010]本专利技术的再一目的在于提供上述化合物在制备治疗糖代谢紊乱疾病药物中的应
用，尤其是在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
[0011]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0012]一种1,4
‑
环己二胺桥连化合物，具有如式I所示的结构：
[0013][0014]式I结构中，X基团具有如式II
‑
1、式II
‑
2或式II
‑
3所示的结构：
[0015][0016]式II
‑
1、式II
‑
2和式II
‑
3所示的结构中，R为单羟基取代、双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代；
[0017]优选地，所述的R为单羟基时，在式II
‑
1中其取代位置可以是2
‑
，3
‑
，4
‑
，优选4
‑
；在式II
‑
2中其取代位置可以是5
‑
，6
‑
，7
‑
，8
‑
，优选6
‑
；在式II
‑
3中其取代位置可以是5
‑
，6
‑
，7
‑
，8
‑
，优选7
‑
。
[0018]优选地，R为双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代时，是邻位取代；
[0019]进一步优选地，所述的R为双羟基时，在式II
‑
1中其取代位置可以是2,3
‑
或3,4
‑
；在式II
‑
2中其取代位置可以是5,6
‑
、6,7
‑
或7,8
‑
；在式II
‑
3中其取代位置可以是5,6
‑
、6,7
‑
或7,8
‑
。
[0020]进一步优选地，所述的R为羟基和羟甲基双取代时，在式II
‑
1中其取代位置优选3
‑
羟甲基
‑4‑
羟基；在式II
‑
2中其取代位置优选6
‑
羟基
‑7‑
羟甲基；在式II
‑
3中其取代位置优选6
‑
羟甲基
‑7‑
羟基。
[0021]Z基团为甲基、异丙基或环丙基。
[0022]优选地，本专利技术所述的化合物是如表1所示的具体化合物：
[0023]表1
[0024][0025]本专利技术还请求保护式I所示结构的化合物和表1所示的具体化合物在药学上可以接受的盐。
[0026]本专利技术还请求保护式I所示结构的化合物和表1所示的具体化合物的合成中间体(或称前体药物)。
[0027]式I所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0028](1)N
‑
叔丁氧酰基保护的取代酰二胺的制备：将羧酸溶于溶剂，加入羧酸1.0～3.0倍摩尔量的偶合试剂，
‑
20～0℃下搅拌反应10～40min，随后加入羧酸1.0～3.0倍摩尔量的一端N
‑
叔丁氧酰基保护的首尾二胺和有机碱，
‑
20～0℃下搅拌反应30～60min，升温至30～60℃，继续搅拌反应24～36h；反应结束，旋蒸除去溶剂，浓缩物用硅胶柱层析纯化，得一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺；
[0029]所述的羧酸具有如式II
‑1’
、式II
‑2’
或式II
‑3’
所示的结构：
[0030][0031]所述的一端N
‑
叔丁氧酰基保护的首尾二胺具有如式III
‑3’
所示的结构：
[0032][0033](2)一端单酰首尾二胺：取一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺溶于溶剂，缓慢加入一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺5～20倍摩尔量的4M盐酸溶液，0～40℃下搅拌反应3～6h；反应结束，旋蒸除本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,4
‑
环己二胺桥连化合物，其特征在于具有如式I所示的结构：式I结构中，X基团具有如式II
‑
1、式II
‑
2或式II
‑
3所示的结构：式II
‑
1、式II
‑
2和式II
‑
3所示的结构中，R为单羟基取代、双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代；Z基团为甲基、异丙基或环丙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R为双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代时，是邻位取代。3.表1所示的化合物：表1
4.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物在药学上可以接受的盐。5.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物的合成中间体。6.权利要求1
‑
3所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)N
‑
叔丁氧酰基保护的取代酰二胺的制备：将羧酸溶于溶剂，加入羧酸1.0～3.0倍摩尔量的偶合试剂，
‑
20～0℃下搅拌反应10～40min，随后加入羧酸1.0～3.0倍摩尔量的一端N
‑
叔丁氧酰基保护的首尾二胺和有机碱，
‑
20～0℃下搅拌反应30～60min，升温至30～60℃，继续搅拌反应24～36h；反应结束，旋蒸除去溶剂，浓缩物用硅胶柱层析纯化，得一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺；所述的羧酸具有如式II
‑1’
、式II
‑2’
或式II
‑3’
所示的结构：
所述的一端N
‑
叔丁氧酰基保护的首尾二胺具有如式III
‑3’
所示的结构：(2)一端单酰首尾二胺：取一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺溶于溶剂，缓慢加入一端N
‑
叔丁氧酰基保护的酰首尾二胺5～20倍摩尔量的4M盐酸溶液，0～40℃下搅拌反应3～6h；反应结束，旋蒸除去溶剂，冻干，得一端单酰首尾二胺；(3)N
‑
酰化
‑
O

【专利技术属性】
技术研发人员：陈河如，刘志军，
申请(专利权)人：广州药本君安医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：