一种双前药骨架聚合物PCPt、其纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种双前药骨架聚合物PCPt、其纳米颗粒及其制备方法和应用，PCPt以姜黄素、顺,顺,反

【技术实现步骤摘要】
一种双前药骨架聚合物PCPt、其纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种双前药骨架聚合物PCPt、其纳米颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]癌症仍然是一个最严重的全球公众健康问题，严重威胁了人们的健康和生活。化疗在治疗各种临床癌症疾病时仍然是被采用最广泛的方法。然而，传统的单化疗手段由于对于新肿瘤的不充分选择性、对健康组织的毒性和药物抵制，治疗效率极大降低。不像单化疗手段，使用两种或更多药物的联合化疗可以活化不同的信号方式、最大化治疗效率、减少药物用量并且能克服药物抵制。肿瘤简单药物联用虽然具有卓越的优势，但由于其在水溶液中的溶解度较低，且不同药物的药代动力学差异较大，极大地阻碍了其应用，导致治疗失败。
[0004]具有诸多优点的纳米药物传递系统被极大地探究用来癌症治疗，包括提升药物溶解力、延长血液循环次数、降低副作用和通过提升渗透滞留效应增加肿瘤累积量。在纳米载体中，聚合物纳米粒子由于组合治疗受到关注。目前，常见的聚合物共传递系统用于联合治疗通常是用物理法包裹治疗药物。在这种系统下，不可控的药物释放和过早的释放导致严重的副作用并且达不到满意的治疗效果。作为另一种方式，共价共轭不同的药物到聚合物链的末端或副链上是另一种方法去构建聚合共传递系统。共价共轭系统是惰性和稳定的在血液循环中，能够响应刺激释放药物，例如酸性PH，肿瘤还原电势和酶过度表达，因此在药物释放时提供了较好的控制并且减少了副作用。然而，这些系统有一些缺点例如合成过程复杂、不确定的药物负载比、低药物负载成分和效率。在这些系统中，常常可以观察到不同批次的载药和释药行为的变化，这些变化可能是临床转化的关键瓶颈。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的不足，同时解决由于肿瘤的异质性和耐药性的出现，常规的单一化学疗法对于癌症的治疗效果不满意的情况，本专利技术提供了一种双前药骨架聚合物PCPt、其纳米颗粒(PCPt NPs)及包含PCPt或其纳米颗粒的药物递送系统，以及上述物质的制备方法和应用。本专利技术提供的主链型铂(IV)和姜黄素(Cur)双前药骨架聚合物PCPt为两亲结构，可在水溶液中自组装成纳米粒子，具有较高的载药量和载药效率，对癌细胞表现出有效的细胞内摄取和增强的细胞增殖抑制作用。PCPt、PCPt NPs或包含他们的药物递送系统是铂和Cur共基联合化疗的有前途的平台。
[0006]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种双前药骨架聚合物PCPt，其以姜黄素
(Cur)、顺,顺,反
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[Pt(NH3)2Cl2(OH)2](DHP)、赖氨酸二异氰酸酯(LDI)和聚乙二醇单甲基醚(mPEG)衍生物为原料。
[0007]在本专利技术的实施方式中，PCPt为两亲性三嵌段结构，其中，Pt(IV)前药(DHP)和Cur与LDI共聚形成主链，以构建疏水性嵌段，然后用亲水性聚乙二醇单甲基醚衍生物(比如mPEG
5k
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NCO)为终止。
[0008]在本专利技术的一些实施方式中，所述聚乙二醇单甲基醚衍生物为异氰酸酯官能化的聚乙二醇单甲醚(mPEG
5k
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NCO)。
[0009]姜黄素是一种很有前景的天然抗癌成分，由于其药理学安全性和克服多药耐药性的潜力而被引入研究，不幸的是，姜黄素的应用因其较差的水溶性和不稳定性而受到限制。在本专利技术的实施方式中，Cur和铂(IV)的前药DHP作为形成主链型聚合物的共聚单体，以聚乙二醇单甲基醚(mPEG)衍生物比如mPEG
5k
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NCO作为终止剂形成的PCPt为两亲结构，克服了姜黄素水溶性差和不稳定而无法直接药用的缺陷，同时采用Pt(IV)最大程度的减少顺铂(cis
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dichlorodiammineplatinum(II),cisplatin)严重副作用，由于Pt(IV)的还原反应特性，所获得的双重药物骨架的PCPt可以通过链断裂的方式响应还原条件，并同时释放生物活性的Pt(II)和Cur，实现姜黄素和顺铂的协同应用，从而更好地治疗癌症。
[0010]在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种制备上述第一方面中所述的双前药骨架聚合物PCPt的方法，其包括Cur、DHP和LDI原位聚合后与聚乙二醇单甲基醚衍生物偶联。
[0011]在本专利技术的实施方式中，Cur、DHP和LDI的摩尔比为1
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6：1
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6：2
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13，优选为5：4：8。
[0012]PCPt的合成图如图2所示。
[0013]本专利技术的制备方法制备得到的PCPt不同于采用共价共轭等方法(药物往往在聚合物链的末端或副链上)构建的聚合共传递系统，其为前药骨架的聚合物，其中药物Cur、DHP是作为聚合物主链的组成部分而不是偶联到聚合物的末端或侧链上，具有固定的Pt/Cur比，能够更好的控制组成并增加药物载量和载药效率，使成分不会爆炸式的释放，而且本专利技术的方法简单易操作，克服了聚合共传递方式合成过程复杂、药物负载比不确定、载药量和载药效率低、载药和释药行为批次间差异大的缺陷。
[0014]在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种PCPt纳米颗粒，其由上述第一方面中所述的双前药骨架聚合物PCPt自组装得到。
[0015]在本专利技术的实施方式中，PCPt是一种两亲性ABA三嵌段聚合物，可以在选择性溶剂中组装。在本专利技术的一些实施方式中，所述自组装溶剂为水。本专利技术在研究中发现，PCPt的CAC值(即临界胶束浓度，是表征表面活性剂溶液物化性能的重要参数)低，PCPt NP在水溶液中更稳定，并且能够在体内长时间循环。并且，PCPt NPs为单个球形颗粒，小而均一，有利于延长血液循环和细胞内吞作用。在本专利技术的一些实施方式中，所述纳米颗粒的平均直径为90
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110nm。
[0016]本专利技术的PCPt NPs具有还原敏感性，在本专利技术的一些实施方式中，根据DLS结果，即使在孵育72小时后，PBS 7.4中PCPt NP的平均大小和PDI均没有明显差异。但是，在存在10mM SA(抗坏血酸钠)的情况下，PCPt NP的粒径和PDI都发生了巨大变化，粒径在12小时内可以从103nm快速增加到911nm，然后逐渐减小，推测由于骨架发生降解导致。因此可预期，PCPt NPs骨架中的Pt(IV)前药可以通过在肿瘤细胞的还原性微环境下(例如DTT和/或GSH的存在下)裂解还原为活性Pt(II)药物。
[0017]游离Cur为疏水性药物，水饱和浓度较低，且游离Cur溶液不均一，通常静置10分钟即可出现明显可见的沉淀，而在本专利技术的实施方式中，纳米级PCPt NPs溶液是均匀的，可以维持至少一个月没有沉淀，可见，本专利技术的PCPt NPs形式的共轭Cur具有更高的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双前药骨架聚合物PCPt，其组成原料包括Cur、DHP、LDI和mPEG衍生物。2.根据权利要求1所述的双前药骨架聚合物PCPt，其特征在于，PCPt为两亲性三嵌段结构，其中，Cur、DHP、LDI共聚形成主链，构建疏水性嵌段，聚乙二醇单甲基醚衍生物为亲水性链终止剂。3.根据权利要求1或2所述的双前药骨架聚合物PCPt，其特征在于，所述聚乙二醇单甲基醚衍生物为异氰酸酯官能化的聚乙二醇单甲醚。4.一种制备权利要求1至3中任一项所述的双前药骨架聚合物PCPt的方法，其包括由Cur、DHP和LDI原位聚合后与聚乙二醇单甲基醚衍生物偶联。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，Cur、DHP和LDI的摩尔比为1
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6：1
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6：2

【专利技术属性】
技术研发人员：吴延娟，张洪磊，许本，李燕超，李文娟，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学，
类型：发明
国别省市：