一种替比培南酯细粒剂的处方组成及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种替比培南酯细粒剂的处方组成及其制备工艺，属于药物制剂技术领域。所述替比培南酯细粒剂由内核颗粒、缓释掩味层和着色矫味层三部分组成。同时本发明专利技术还提供了替比培南酯细粒剂的制备工艺，该制备工艺首先采用离心造粒技术将原料药制成细小圆整的核心颗粒，然后采用流化床旋流侧喷工艺进行缓释掩味包衣及着色矫味包衣。该细粒剂的组成、制备工艺及所用生产设备在能够保证产品质量与原研一致的情况下，适于商业化生产，可以连续有效的生产产品。有效的生产产品。

【技术实现步骤摘要】
一种替比培南酯细粒剂的处方组成及其制备工艺


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种替比培南酯制剂的处方组成及其制备工艺，其粒度分布、质量及体外溶出均与参比制剂相似。

技术介绍

[0002]替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，为白色结晶性粉末、无臭。本品在甲醇及乙腈中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中极微溶解。有旋光性，比旋度为+10.3
°
～+10.7
°
。替比培南酯，其化学名称为：(+)
‑
(4R,5S,6S)
‑6‑
[(1R)
‑1‑
羟乙基]‑4‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
{[1
‑
(2
‑
噻唑啉
‑2‑
基)
‑3‑
氮杂环丁烷基]硫}
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸叔戊酰氧甲酯，分子式：C
22 H
31 N
3 O
6 S2，分子量为497.63，其化学结构式如下：
[0003][0004]替比培南酯细粒剂由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司(2002年3月，范围包括日本在内的15个亚洲国家)，2009年4月在日本获得厚生省批准，该公司将本品定位的日本年销售目标为100亿日元(约1亿美元)。
[0005]培南类药物(碳青霉烯类)是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β
‑
内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。目前对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。2008年全球总销售额达到25亿美元，约占抗生素市场10％的份额。
[0006]培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。
[0007]替比培南抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。由于耐药现象日趋严重，目前临床上常使用的抗生素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。
[0008]因为该产品为儿童用抗生素药物，对产品的口感及稳定性要求很高，要制备成细颗粒剂才能保证儿童服药的顺应性；同时该产品为抗生素，产品稳定性差，对湿、热均不稳定。基于现有的技术，很多制备方法采用颗粒或粉末包衣的技术，掩盖其苦味，同时加入甜
味剂及芳香剂，使其既甜又香，味道可口，患者易于接受。但颗粒及粉末包衣技术是21世纪新兴的高科技制剂技术，对生产设备及生产工艺要求非常严格，过程工艺参数控制精细；实验室技术还处在发展研究阶段，工业化生产更难。
[0009]对该产品原研制剂的研究发现，本品在体外的溶出行为具有pH依赖性，在pH1.2的盐酸溶液中活性成分在溶出的同时快速降解，因此对临床指导效果不大；但pH4.0醋酸盐缓冲溶液中能够快速溶出，水和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中释放缓慢。因此要开发出儿童顺应性高、质量稳定、溶出行为与原研制剂一致且能够工业化生产的处方及工艺，是该产品开发的难点。
[0010]扬州市星斗药业有限公司已申请专利“一种含有替比培南的颗粒及其制备方法”(申请号：201210374642.9)，公开了一种含替比培南的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南药物制粒，所用的填充剂的量为40％～80％(W/W)，替比培南的量为5％～20％(W/W)将得到的颗粒过筛，用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣，乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素用量为4％～30％(W/V)，过筛后得到含替比培南颗粒。该专利技术所提供的含替比培南酯颗粒中包衣成分种类多，含量高，且含有香精、色素等添加剂，改善口感和气味的同时也增加了不不要的物质摄入，同时只关注了产品的稳定性及标准介质中的溶出度，对于产品与原研溶出曲线的相似性没有考虑。
[0011]南京卡文迪许生物工程技术有限公司和珠海亿邦制药股份有限公司已申请专利“替比培南酯口服固体制剂及其制备方法”(申请号：201310044254.9)，公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，该口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成。该专利技术采用流化床一步制粒及包衣，为保证该产品的稳定性，工艺全过程采用无水乙醇，该工艺采用流化床粉末包衣收率低、颗粒糙、不圆整、工艺控制难度大等问题，同时增加了乙醇残留高的风险。
[0012]山东省罗欣药业集团股份有限公司已申请专利“一种替比培南匹伏酯组合物颗粒”(申请号：201410319910.6)，该专利涉及一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，其颗粒是由药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、198.7
‑
219.7重量份的蔗糖、5
‑
10重量分的羟乙基纤维素、3
‑
6重量份交联羧甲基纤维素钠、2
‑
5重量份磷脂酰乙醇胺、10
‑
20重量份肌醇、0.1
‑
0.2重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯和0.2
‑
0.5重量份阿里帕坦组成。该专利技术采用干法制粒，以获得一种稳定性及抑菌效果优的颗粒剂，未有掩味材料的使用，使得该药物的苦味难以掩盖，临床顺应性的差，对于溶出未关注。
[0013]海口市制药厂有限公司已申请专利“替比培南酯颗粒剂组合物、其制备方法及应用”(申请号：201510727927.X)，公开一种替比培南酯颗粒剂组合物及其制备方法，所述的组合物由替比培南酯原料药和填充剂、黏合剂、包衣液组成，所述的制备工艺采用流化床工艺制粒后，包隔离层、掩味层及矫味层。该专利技术先采用湿法制粒机进行混合药物和填充剂，再将混合粉加入到流化床中进行顶喷制粒，底喷包隔离衣、掩味衣及矫味层，最后控制颗粒水分≤1％，以保证产品的稳定性，但溶出曲线只做了一条且粉末包衣工艺控制难度大。
[0014]河南全宇制药股份有限公司已申请专利“一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法”(申请号：201610534878.2)，该专利提供了一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述替比培南酯细粒剂主要由以下组份制备而成：2.根据权利要求1所述的替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述替比培南酯细粒剂的制备方法主要包括以下步骤：步骤A、造粒液、包衣Ⅰ溶液的配制：致孔剂溶解，再加入抗粘剂、缓释掩味材料、增塑剂，分散，匀化，即得。步骤B、包衣Ⅱ溶液配制：成膜材料溶解，再加入矫味剂、着色剂、抗粘剂匀化，即得；步骤C、造粒：取替比培南酯、填充剂、粘合剂混合后，以步骤A所得造粒液以离心造粒、喷雾加浆的方式进行造粒，得替比培南酯内核颗粒，备用；步骤D、包衣、制粒：将步骤C所得替比培南酯内核颗粒分别以步骤A所得包衣层Ⅰ、步骤B所得包衣Ⅱ溶液依次进行包衣，后加入芳香剂混合，即得替比培南酯细粒剂。3.根据权利要求1或2所述的替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮K30中的一种或多种；优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素。4.根据权利要求1或2所述的替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述缓释掩味材料选自乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂分散体的一种或多种；优选的，所述缓释掩味材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂的混合物；进一步优选的，乙基纤维素、丙烯酸树脂的比例为0.5
‑
4:1。5.根据权利要求1或2所述的替比培南酯细粒剂组成，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、硅油、枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯的一种或多种；优选的，所述增塑剂为枸橼酸酸三乙酯。6.根据权利要求1或2所述的替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁一种或多种；进一步优选的，所述抗粘剂为滑石粉。7.根据权利要求1或2所述的替比培南酯细粒剂，其特征在于，所述致孔剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟，刘阿利，刘敏，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：