一种吲哚衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种吲哚衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。本发明专利技术提供的吲哚衍生物，具有式I～IV所示结构中的任意一种。本发明专利技术提供的吲哚衍生物具有良好的抗菌活性，能够用于制备抗菌药物，尤其是可以作为TrpRS抑制剂应用。本发明专利技术提供的吲哚衍生物中吲哚与芳香环之间连接基是硫脲时，吲哚衍生物的抗菌活性优于酰胺类连接基的吲哚衍生物。而且，当芳香环为吸电子基取代的苯环时吲哚衍生物的抗菌活性更好。酶活性及亲和力实验结果表明本发明专利技术提供的吲哚衍生物的作用靶点是TrpRS，且对TrpRS的亲和力高，具有进一步临床开发应用的价值，可以作为药物先导分子进一步研究开发。研究开发。研究开发。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种吲哚衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近年来医药事业蓬勃发展，抗生素种类不断增加，但随之出现的抗生素耐药性问题也愈发严重。由耐药微生物(如：耐甲氧西林的金葡菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌以及结核分枝杆菌)引发的感染已对全球公共卫生构成了重大的威胁。目前药物研发水平不能满足临床对新抗生素的要求，迫切需要研发新的抗生素药物。
[0003]氨酰
‑
tRNA合成酶(aminoacyl
‑
tRNA synthetases，aaRSs)也称为氨酰基
‑
tRNA连接酶，广泛存在于古细菌、真细菌和真核细胞，以及线粒体和叶绿体等细胞器中，能够在蛋白质生物合成中催化氨基酸和同源tRNA通过共价键连接，从而实现遗传信息的准确翻译，因此aaRSs在蛋白质的生物合成中起至关重要的作用。一旦细菌中aaRSs受到抑制，蛋白质的生物合成就被迫终止，必然导致细菌生长变慢。aaRSs普遍存在于细胞中，尽管其催化功能比较保守，但是不同种属aaRSs的结构不尽相同，在原核和真核生物之间存在着较大的差异。细菌与人体aaRSs不同的催化位点结构使得设计针对微生物的特异性aaRSs抑制剂成为可能，并有助于开发以aaRSs为靶标的新型抗生素。
[0004]每一种氨基酸均有对应的氨酰
‑
tRNA合成酶。其中，色氨酸是蛋白质合成的一种重要氨基酸，在生物体内发挥着重要作用，其对应的色氨酰
‑
tRNA合成酶(Tryptophanyl
‑
tRNA synthetase，TrpRS)受到抑制，则蛋白质的生物合成会被迫终止。因此，研发TrpRS为靶标的抑制剂具有重要的意义。
[0005]吲哚环是一个重要的杂环化合物，具有广泛的药理活性，如抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗抑郁、抗偏头痛及抗高血压。然而，目前的吲哚类TrpRS抑制剂的种类较少，有待于进一步的扩充。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种吲哚衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的吲哚衍生物抑菌活性高，能够作为TrpRS抑制剂应用。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种吲哚衍生物，具有式I～IV所示结构中的任意一种：
[0009][0010]所述式I～IV中，n为0～3，
[0011]所述式I中，R1包括
‑
H或苄氧羰基，R2包括取代苯基、六元环烷基、五元杂环或萘基；
[0012]所述式II中，R3包括
‑
H或苄氧羰基，R4包括取代苯基；
[0013]所述式III中，R5包括
‑
H或
‑
CH3；
[0014]所述式IV中，R6包括取代苯基。
[0015]优选的，所述R2包括以下结构中的任意一种：
[0016][0017]优选的，所述R4以下结构中的任意一种：
[0018][0019]优选的，所述R6包括以下结构中的任意一种：
[0020][0021]本专利技术提供了上述技术方案所述吲哚衍生物的制备方法，具有式I或式II所示结构的吲哚衍生物的制备方法包括以下步骤：
[0022]将第一吲哚化合物、第一酰氯化合物、硫氰化钾、吲哚类化合物良溶剂混合，进行第一酰化反应，得到具有式I或式II所示结构的吲哚衍生物；
[0023]所述第一吲哚化合物具有式V
‑
1或V
‑
2所示的结构：
[0024]n为0～3；
[0025]所述第一酰氯化合物为R2‑
COCl或R4‑
COCl，其中，R2与所述式I中的R2相同，R4与所
述式II中的R4相同；
[0026]具有式III所示结构的吲哚衍生物的制备方法包括以下步骤：将第二吲哚化合物、硫氰化钾和醇溶剂混合，进行环化反应，得到具有式III所示结构的吲哚衍生物；
[0027]所述第二吲哚化合物具有式VI所示的结构：所述式VI中R5与所述式III中R5相同；n为0～3；
[0028]具有式IV所示结构的吲哚衍生物的制备方法包括以下步骤：将第二吲哚化合物、R6‑
CHO、碱性试剂和醇溶剂混合，进行取代反应，得到具有式IV所示结构的吲哚衍生物；
[0029]所述R6‑
CHO中R6与所述式IV中的R6相同。
[0030]优选的，所述具有式I或式II所示结构的吲哚衍生物的制备方法中，所述第一吲哚化合物与第一酰氯化合物的摩尔比为1：1.0～1.5；
[0031]所述第一吲哚化合物与硫氰化钾的摩尔比为1：1.0～1.5；
[0032]所述第一酰化反应的温度50～80℃，时间为4～8h。
[0033]优选的，所述具有式III所示结构的吲哚衍生物的制备方法中，所述第二吲哚化合物与硫氰化钾的摩尔比为1：1.0～2.0；
[0034]所述环化反应的温度为50～90℃，时间为6～10h。
[0035]优选的，具有式IV所示结构的吲哚衍生物的制备方法中，所述第二吲哚化合物与R6‑
CHO的摩尔比为1：1.0～1.8；
[0036]所述取代反应的温度为60～90℃，时间为8～16h。
[0037]优选的，所述第二吲哚化合物的制备方法包括以下步骤：
[0038]将具有式VII所示结构的化合物、碱性试剂、第二酰氯化合物和可溶式VII化合物溶剂混合，进行第二酰化反应，得到第二吲哚化合物；
[0039]式VII中n为0～3；
[0040]所述第二酰氯化合物包括氯乙酰氯或2
‑
氯丙酰氯。
[0041]本专利技术还提供了上述技术方案所述的吲哚衍生物在制备抗菌药物中的应用。
[0042]本专利技术提供了一种吲哚衍生物，具有式I～IV所示结构中的任意一种。本专利技术提供的吲哚衍生物结构类似于有抑菌活性的中间体Trp
‑
AMP，具有良好的抗菌活性，能够用于制备抗菌药物，尤其是可以作为TrpRS抑制剂应用。其中，吲哚与芳香环之间连接基是硫脲时，吲哚衍生物的抗菌活性优于酰胺类连接基的吲哚衍生物。而且，当芳香环为吸电子基取代的苯环时抗菌活性更好。敏感性实验结果表明，本专利技术的具有I
‑
4、I
‑
11、I
‑
12、I
‑
13、I
‑
14、I
‑
16和I
‑
21所示结构的吲哚化合物具有较好的抗菌活性。酶活性及亲和力实验结果表明本专利技术提供的吲哚衍生物的作用靶点是TrpRS，且对TrpRS的亲和力高，具有进一步临床开发应用的价值，可以作为药物先导分子进一步研究开发。
[0043]本专利技术提供上述技术方案所述吲哚衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚衍生物，其特征在于，具有式I～IV所示结构中的任意一种：所述式I～IV中，n为0～3，所述式I中，R1包括
‑
H或苄氧羰基，R2包括取代苯基、六元环烷基、五元杂环或萘基；所述式II中，R3包括
‑
H或苄氧羰基，R4包括取代苯基；所述式III中，R5包括
‑
H或
‑
CH3；所述式IV中，R6包括取代苯基。2.根据权利要求1所述的吲哚衍生物，其特征在于，所述R2包括以下结构中的任意一种：3.根据权利要求1所述的吲哚衍生物，其特征在于，所述R4以下结构中的任意一种：4.根据权利要求1所述的吲哚衍生物，其特征在于，所述R6包括以下结构中的任意一种：5.权利要求1～4任一项所述吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，具有式I或式II所示结构的吲哚衍生物的制备方法包括以下步骤：将第一吲哚化合物、第一酰氯化合物、硫氰化钾、吲哚类化合物良溶剂混合，进行第一
酰化反应，得到具有式I或式II所示结构的吲哚衍生物；所述第一吲哚化合物具有式V
‑
1或V
‑
2所示的结构：所述式V
‑
1和V
‑
2中，n为0～3；所述第一酰氯化合物为R2‑
COCl或R4‑
COCl，其中，R2与所述式I中的R2相同，R4与所述式II中的R4相同；具有式III所示结构的吲哚衍生物的制备方法包括以下步骤：将第二吲哚化合物、硫氰化钾和醇溶剂混合，进行环化反应，得到具有式III所示结构的吲哚衍生物；所述第二吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：山广志，王晓慧，仇小丹，孙忠浩，孙可微，刘伊彤，左利民，赵婷，李怡然，朱志玲，赵学佳，周霞，赵圣楠，姜艺菲，孟庆国，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：