利多卡因中杂质化合物的去除方法及其所得的产物技术

本发明专利技术公开了利多卡因中杂质化合物的去除方法及其所得的产物，其包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，用氯化氢气体将利多卡因、盐酸和丙酮的反应液体系的pH值调至2.5～3.8，随后分离纯化，即可；其中，所述的利多卡因中包含式Ⅱ所示化合物。通过该方法，既能够实现利多卡因形成盐酸盐和/或水合物改善水溶性和生物利用度，又能够有效地除去利多卡因中少量新发现的杂质化合物，对其进行杂质限度控制，进而保证原料药产品质量可控；而且，工艺条件温和，所得产物的收率和纯度高，杂质含量低，毒副作用小，安全性更高，能够显著提高盐酸利多卡因(和/或其水合物)及其制剂的安全性、有效性和稳定性。效性和稳定性。效性和稳定性。

【技术实现步骤摘要】
利多卡因中杂质化合物的去除方法及其所得的产物


[0001]本专利技术属于药物(或其中间产物)检测和杂质控制领域，具体涉及利多卡因中杂质化合物的去除方法及其所得的产物。

技术介绍

[0002]药物，包括原料药和制剂，作为预防、治疗和/或诊断疾病的一种特殊商品，其质量的优劣关系着公众的健康和安全。因而，保证其安全有效、质量可控，是贯穿于研发、生产、贮存、临床应用等全部过程中的重中之重。而药物中的各种杂质能否被准确的识别出来并加以控制，直接关系到药物的质量可控性与安全性，是其质量保证的一个关键环节，同时也是药物一致性评价的一项重要指标。
[0003]杂质，是指由于生产工艺以及原料、助剂等方面的原因而出现在药物中的其他物质。杂质的来源之一，是在药物的生产过程中所引入，可能的原因是：(1)工艺路线及工艺条件的差异；(2)所用的原料不纯；(3)未完全反应；(4)反应的中间产物；(5)发生副反应生成副产物；(6)溶剂、催化剂等助剂的残留；等等。这些引入的杂质，不仅会使药物的纯度降低，而且还会影响到药物的实际疗效，严重者甚至可能引起用药者出现不良反应。过去几十年国内外发生的多个药品安全事件，大多都与药物中的杂质有关。
[0004]然而，在过去较长的一段时间里该问题并没有引起我们足够的重视，从而导致我国的一些药物品种在疗效、不良反应等方面与进口药品相比仍存在着不小的差距。但随着我国《化学药物杂质研究技术指导原则》(2005年)的颁布，初步确立了药物杂质研究的雏形，这种差距的情况已经逐步在拉近，但总体水平仍落后于欧美发达国家。
[0005]对于药物中杂质控制这一技术问题，人们的认识基本可概括为三个阶段：药品纯度控制阶段、杂质限度控制阶段和杂质谱控制阶段。过去由于受到技术水平的限制，主要是通过控制API(Active Pharmaceutical Ingredient，原料药)纯度来间接实现药物中杂质的控制，但这种方法的专属性较差，无法实现对各杂质的准确量化，已逐步被杂质限度、杂质谱的控制技术所取代。也就是说，在药物的制备或生产中，杂质限度控制和杂质谱控制代表着这一技术的发展趋势(参见：王维剑.药品杂质控制与评价关键技术研究[D].山东大学博士学位论文，2016：“1.2研究理念”部分)。
[0006]此外，英国药典(1988年版)还明确指出：“与药品中的己知杂质相比，对未知杂质的发现和控制更加重要。在正常生产条件下，药品中不应当含有量不可控以及性质未知的杂质”。现行的国内外药品生产和质量标准中，基本都是采用有关物质(杂质)、残留溶剂等手段来直接检测杂质的含量(参见：王维剑.药品杂质控制与评价关键技术研究[D].山东大学博士学位论文，2016：“1.2研究理念”部分)，进而才可能想方设法的采取技术手段在其制备或生产过程中加以去除和/或控制。
[0007]具体到利多卡因，化学名称为：N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)
‑2‑
(二乙氨基)乙酰胺，是一种经过多年临床应用的药物，因具有作用快、安全有效、副作用少等优点，而被广泛用于局部麻醉以及多种原因所引起的室性心律失常等。由于利多卡因本身难溶于水，影响药物的吸
收和生物利用度，因而临床上大多使用的是其盐酸盐和/或水合物，其中比较常见的是盐酸利多卡因一水合物，其结构式如下：
[0008][0009]盐酸利多卡因一水合物
[0010]目前，在利多卡因的制备或生产中，杂质控制问题的相关研究仍很粗浅，依旧处于通过控制API纯度来间接实现药物中杂质控制的初始阶段，例如：CN 102070483 A、CN 105294477 A、CN 110590590 A等，这些还无法实现对利多卡因生产工艺杂质的定性和/或定量检测，既不利于在其制备或生产过程中发现新的未知杂质并想办法加以控制，也不利于药物的产品质量保证，进而会影响到公众用药的安全性以及我国医药行业的持续健康发展。
[0011]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0012]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供利多卡因中杂质化合物的去除方法。通过该方法，既能够实现利多卡因形成盐酸盐(和/或水合物)改善水溶性和生物利用度，又能够有效地除去利多卡因中少量新发现的杂质化合物，对其进行杂质限度控制，进而保证原料药产品质量可控；而且，工艺条件温和，所得产物的收率和纯度高，杂质含量低，毒副作用小，安全性更高，能够显著提高盐酸利多卡因(和/或其水合物)及其制剂的安全性、有效性和稳定性。
[0013]本专利技术提供的利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，用氯化氢气体将利多卡因、盐酸和丙酮的反应液体系的pH值调至2.5～3.8(例如：3.0、3.2、3.4、3.5、3.6等)，随后分离纯化，即可；
[0014]其中，所述的利多卡因中包含式Ⅱ所示化合物；
[0015][0016]式中，R1为羧基，R2为1～3个C1～C3烷基取代的苯基，R3、R4和R5独立地选自H、卤素或NR
11
R
12
，R
11
和R
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独立地选自C1～C3烷基。
[0017]进一步地，
[0018]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中，某些反应参数可如下所述，未涉及的反应参数如本专利技术中任一方案所述(以下简称“在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中”)，所述的式Ⅱ所示化合物为式中，R2为2个甲基取代的苯
基；优选地，所述的式Ⅱ所示化合物为(杂质B)。
[0019]进一步地，
[0020]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.5％～50％(例如：1.0％、1.5％、2％、3％、5％、8％、10％、20％、40％等)；优选地，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.5％～5％；更优选地，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.8％～2.5％。
[0021]进一步地，
[0022]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中，所述反应液体系的pH值调至3.0～3.8；优选地，所述反应液体系的pH值调至3.4～3.6(即：3.5
±
0.1)。
[0023]进一步地，
[0024]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中，每千克利多卡因对应的丙酮用量为1～20L(包括但不限于：2L、3L、5L、8L、10L、15L等)；优选地，每千克利多卡因对应的丙酮用量为2.5～5L。
[0025]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法中，所述盐酸的用量可以是常规选择，例如：每千克利多卡因对应的盐酸用量为0.01～0.2kg(包括但不限于：0.02kg、0.05kg、0.1kg、0.12kg、0.13kg、0.15kg等)；优选地，每千克利多卡因对应的盐酸用量为0.1～0.14kg。
[0026]在上述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，用氯化氢气体将利多卡因、盐酸和丙酮的反应液体系的pH值调至2.5～3.8，随后分离纯化，即可；其中，所述的利多卡因中包含式Ⅱ所示化合物；式中，R1为羧基，R2为1～3个C1～C3烷基取代的苯基，R3、R4和R5独立地选自H、卤素或NR
11
R
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，R
11
和R
12
独立地选自C1～C3烷基。2.根据权利要求1所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，所述的式Ⅱ所示化合物为式中，R2为2个甲基取代的苯基；优选地，所述的式Ⅱ所示化合物为3.根据权利要求1或2所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.5％～50％；优选地，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.5％～5％；更优选地，利多卡因中式Ⅱ所示化合物的含量为0.8％～2.5％。4.根据权利要求1或2所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，所述反应液体系的pH值调至3.0～3.8；优选地，所述反应液体系的pH值调至3.4～3.6。5.根据权利要求1或2所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，每千克利多卡因对应的丙酮用量为1～20L；优选地，每千克利多卡因对应的丙酮用量为2.5～5L；和/或，每千克利多卡因对应的盐酸用量为0.01～0.2kg；优选地，每千克利多卡因对应的盐酸用量为0.1～0.14kg；和/或，所述盐酸的摩尔浓度为2～12.5mol/L；优选地，所述盐酸为浓盐酸；和/或，用氯化氢气体调节反应液体系的pH值的过程中控制温度为5～15℃。6.根据权利要求1或2所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，所述的分离纯化包括以下步骤：将反应液升温至45～60℃，然后降温至0～12℃，析出固体，分离出目标产物，之后以丙酮和水为溶剂重结晶；优选地，重结晶溶剂中丙酮和水的体积比为1:0.01～0.05，再优选为1:0.02
±
0.01；
更优选地，所述的重结晶包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，将分离出的目标产物溶于45～60℃的丙酮和水中，然后降温至30～40℃，过滤，浓缩滤液，补加丙酮，之后降温至0～12℃，析出固体，分离，干燥，即可；其中，每千克目标产物对应的丙酮和水的用量为1～20L，再优选为，每千克目标产物对应的丙酮和水的用量为2～5L。7.根据权利要求1或2所述利多卡因中式Ⅱ所示化合物的去除方法，其特征在于，所述的利多卡因由包括以下步骤的方法制备而成：式中，X为卤素，优选为氯或溴；使用或不使用惰性气体保护，化合物C与二乙胺发生缩合反应，生成利多卡因；优选地，所述的化合物C中包含优选化合物C中的含量为0.5％～1.8％；和/或，所述化合物C与二乙胺的摩尔比为1:1～5，优选为1:1.5～3；和/或，所述缩合反应的反应温度为30～60℃，优选为50～57℃。8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，刘金飞，杜文峰，宋于强，刘希望，徐青景，邢艳平，殷亮，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：