制备安那霉素脂质体前体冻干物制造技术

提供了一种制备安那霉素脂质体前体冻干物的方法、通过该方法制备的组合物、以及由此制备的组合物在治疗癌症中的用途。更特别地，制备冻干的安那霉素的方法包括以下步骤：制备安那霉素、一种或多种脂质、一种或多种非离子表面活性剂和一种或多种溶剂的溶液，无菌过滤含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液冻干以提供安那霉素脂质体前体冻干物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备安那霉素脂质体前体冻干物
[0001]本申请要求于2019年6月28日提交的美国临时申请号62/868,184的优先权权益，其披露内容通过引用特此并入，如同本文以其全文书写一样。
[0002]安那霉素(annamycin)是蒽环结构家族的癌症化学治疗剂。由于其物理和药理学特性，已经描述了安那霉素组合物的剂型，其中将药物配制成脂质体(参见US 7,238,366)。已针对患有复发性难治性急性淋巴母细胞性白血病的成人患者(M.Wetzler等人,Clinical Lymphoma,Myeloma and Leukemia[临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病],13(4),430
‑
434 2013年8月)和在多柔比星抗性乳腺癌的治疗中(D.J.Booser等人,Cancer Chemother.Pharmacol[癌症化疗与药理学].50；6
‑
8,2002)描述了脂质体安那霉素的临床试验。
[0003]在药物递送系统中，期望能够产生具有一致纯度和质量的药物配制品，以确保施用正确的剂量，从而提供最有效的治疗，同时避免由杂质引起的不期望的副作用。此外，维护不良或配制不当的药物材料可能在施用前被分解，导致其无效，从而浪费昂贵的活性药物成分。监管标准还必须按照标签上指定的程序提供一致水平的药物纯度和药物量。
[0004]安那霉素由于其固有的物理特性以及母体药物和脂质体配制品两者在某些条件下固有的不稳定性，给配制带来特别困难的挑战。安那霉素的脂质体配制品通常降解并形成安那霉素晶体，和/或形成大脂质体或相分离，从而使该配制品不适合施用。因此，找到能确保纯度并避免安那霉素分解的用于制备安那霉素脂质体前体剂型的一致方法将是有利的。

技术实现思路

[0005]提供了制备冻干的安那霉素的方法，该方法包括以下步骤：制备包含一种或多种脂质、一种或多种非离子型表面活性剂和一种或多种溶剂且pH为4.8
‑
5.9的溶液；向脂质溶液中添加安那霉素溶液，该安那霉素溶液包含在DMSO中约8
‑
12wt.％安那霉素，以提供含脂质的安那霉素溶液；无菌过滤该含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液冻干以提供安那霉素脂质体前体冻干物。
[0006]提供了产生冻干的安那霉素的方法，该方法包括以下步骤：制备包含水和叔丁醇的第一溶液，其中水与叔丁醇的比率为从约8:2至约9:1；将一种或多种脂质和一种或多种非离子型表面活性剂添加到该第一溶液中，以形成第二溶液；调节该第二溶液的pH使得该pH为4.8
‑
5.9；向该第二溶液中添加第三溶液，该第三溶液包含在DMSO中约8
‑
12wt.％安那霉素，以提供含脂质的安那霉素溶液；无菌过滤该含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液冻干以提供安那霉素脂质体前体冻干物。
[0007]还提供了产生安那霉素脂质体前体冻干物的方法，该方法包括以下步骤：
向预温热的水和叔丁醇的混合物中添加DMPC、DMPG和聚山梨酯20以制备第一溶液，其中该预温热的温度为从约35℃至约42℃，并且其中水与叔丁醇的比率为从约8:2至约9:1；用药学上可接受的酸调节该第一溶液的pH，以使溶液的pH保持恒定持续至少15分钟；向该第一溶液中添加第二溶液，该第二溶液包含在DMSO中约8
‑
12wt％的安那霉素，以提供含脂质的安那霉素溶液；无菌过滤该含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液以单独的等分试样冻干，以提供脂质体前体冻干物。
[0008]还提供了通过本文所述的任何方法制备的安那霉素脂质体前体冻干物。
[0009]还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效剂量的脂质体安那霉素，该脂质体安那霉素使用通过本文所述的任何方法制备的安那霉素脂质体前体冻干物而制备。
[0010]还提供了根据本文所述的任何方法制备的安那霉素脂质体前体冻干物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0011]还提供了根据本文所述的任何方法制备的安那霉素脂质体前体冻干物，用于在治疗癌症中使用。
具体实施方式
[0012]提供了制备具有改善的稳定性和高纯度的安那霉素脂质体前体冻干物的方法。如US 7,238,366(将其通过引用以其全文并入)中所述，可以通过水合作用将该安那霉素脂质体前体冻干物组合物重构为水性脂质体组合物，用于所有目的，例如之后用于治疗癌症。
[0013]除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本专利技术所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
[0014]如本文所用，以下术语具有如下定义的含义。
[0015]术语“安那霉素”意指化合物(7S,9S)
‑7‑
(((2R,3R,4R,5R,6S)
‑
4,5
‑
二羟基
‑3‑
碘
‑6‑
甲基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑
6,9,11
‑
三羟基
‑9‑
(2
‑
羟基乙酰基)
‑
7,8,9,10
‑
四氢并四苯
‑
5,12
‑
二酮，其具有以下结构：
[0016]术语“高纯度安那霉素脂质体前体冻干物”意指使用经验证的标准样品通过HPLC分析的材料纯度不低于95％安那霉素。在一些实施例中，安那霉素为至少96％纯的、或至少97％纯的、或至少98％纯的、或至少99％纯的。
[0017]术语“脂质体(liposomes、liposomal)”等意指通常为球形的结构，其包含脂质、脂肪酸、脂质双层类型的结构、单层囊泡和无定形脂质囊泡。经典地，脂质体是完全封闭的脂质双层膜，其含有截留的水体积。脂质体包括非经典形式，其中安那霉素可以在双层内部、作为双层的一部分、和吸附到双层上。脂质体可以是单层囊泡(具有单个的双层膜)或多层囊泡(特征为多个膜双层的洋葱状结构，每个膜双层与下一个膜双层都由水层隔开)。双层由具有疏水“尾”区和亲水“头”区的两个脂质单层组成。膜双层的结构使得脂质单层的疏水(非极性)“尾”朝向双层的中心，而亲水“头”朝向水相。
[0018]术语“脂质体前体冻干物(preliposome
‑
lyophilizate和preliposomal lyophilizate)”意指在添加水溶液时将形成脂质体的非水性材料。在一些实施例中，非水性材料为干燥的(如在非液体、非凝胶中的)材料。冻干物广泛用于包括来自非挥发性材料的冷冻液体升华的干燥残余物、旋转蒸发和类似程序的残余物、以及在添加水相时(伴随或不伴随搅拌)将产生脂质体的干燥组合物。特别要理解的是，“脂质体前体冻干物”不是冻干后的脂质体形式。
[0019]术语“脂质”是指任何种类的作为脂肪酸或其衍生物的药学上可接受的有机化合物。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备冻干的安那霉素的方法，该方法包括以下步骤：制备包含一种或多种脂质、一种或多种非离子型表面活性剂和一种或多种溶剂且pH为4.8
‑
5.9的溶液；向脂质溶液中添加安那霉素溶液，该安那霉素溶液包含在DMSO中约8
‑
12wt.％安那霉素，以提供含脂质的安那霉素溶液；无菌过滤该含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液冻干以提供安那霉素脂质体前体冻干物。2.一种制备冻干的安那霉素的方法，该方法包括以下步骤：制备包含水和叔丁醇的第一溶液，其中水与叔丁醇的比率为从约8:2至约9:1；将一种或多种脂质和一种或多种非离子型表面活性剂添加到该第一溶液中，以形成第二溶液；调节该第二溶液的pH使得该pH为4.8
‑
5.9；向该第二溶液中添加第三溶液，该第三溶液包含在DMSO中约8
‑
12wt.％安那霉素，以提供含脂质的安那霉素溶液；无菌过滤该含脂质的安那霉素溶液；以及将该含脂质的安那霉素溶液冻干以提供安那霉素脂质体前体冻干物。3.如权利要求2所述的方法，其中该第二溶液包含DMPC、DMPG和聚氧乙烯山梨聚糖表面活性剂。4.如权利要求2或3所述的方法，其中该第二溶液包含DMPC、DMPG和聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯。5.如权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其中用选自由HCl和H2SO4组成的组的药学上可接受的酸将该第二溶液的pH调节至5.3
±
0.2。6.如权利要求2
‑
5中任一项所述的方法，其中该第三溶液包含在DMSO中约10wt.％安那霉素。7.如权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中单独添加每种脂质和每种表面活性剂。8.如权利要求2
‑
7中任一项所述的方法，其中向该第一溶液中顺序添加DMPC、DMPG和聚氧化乙烯山梨聚糖单月桂酸酯。9.如权利要求2
‑
8中任一项所述的方法，其中该安那霉素脂质体前体冻干物包含：1.8
‑
2.2wt.％安那霉素、3.0
‑
3.4wt.％聚山梨酯20、以及94.4
‑
95.2wt.％选自DMPC和DMPG的脂质。10.如权利要求9所述的方法，其中产生的冻干物中的安那霉素为至少98％纯的。11.如权利要求10所述的方法，其中产生的冻干物中的安那霉素为至少99％纯的。12.如权利要求4
‑
11中任一项所述的方法，该方法进一步包括：在最初将该第二溶液的pH调节至pH 5.3
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：莫勒库林生物科技公司，
类型：发明
国别省市：