一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤的制备方法


[0001]本专利技术涉及泛昔洛韦类抗病毒药中间体制备
，尤其涉及一种2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤的制备方法。

技术介绍

[0002]泛昔洛韦(Fanciclovir，FCV)是史克必成公司开发的第2代核苷类抗疱疹病毒药物，于1993年首先在英国上市。泛昔洛韦的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英国上市的前4个月即占据了近1/3的抗病毒药物市场。近年来，随着病毒的蔓延，泛昔洛韦的需求量急剧上升。
[0003]2‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤，又名6
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氯鸟嘌呤，分子式为C5H4ClN5，白色粉末状固体，不溶于水。2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体，也是合成如阿巴卡韦、喷昔洛韦等嘌呤类抗病毒药物的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。
[0004]专利EP0543095A2报道了2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤的制备方法：将鸟嘌呤与三氯氧磷在二甲基甲酰胺中反应生成2
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二甲氨基甲烯亚氨基
‑6‑
氯嘌呤，之后水解，得到2
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氨基
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氯嘌呤，收率约为55％，然而该制备方法操作较为繁琐，三废污染严重。
[0005]专利WO93/15075报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂存在下直接氯化再水解制备得到2
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氨基
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氯嘌呤，由于鸟嘌呤的溶解性低使得2
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氨基
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氯嘌呤的收率偏低，约为30％
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42％，且使用大量昂贵的相转移催化剂，不适合工业化生产。
[0006]专利WO9407892A1报道了使2,4,5
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三氨基
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氯嘧啶为原料和原甲酸三乙酯环合制备2
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氨基
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氯鸟嘌呤，总收率约为62％，但是该反应的反应时间较长，且2,4,5
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三氨基
‑6‑
氯嘧啶的制备工艺复杂，无法工业化生产。
[0007]专利CN108892669B公开了一种制备2
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氨基
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氯嘌呤的方法，以鸟嘌呤为原料，加入氧化剂，使鸟嘌呤的2氨基先氧化为硝基，然后再进行氯化，最后将2
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硝基还原制备2
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氨基
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氯鸟嘌呤，收率为58％～81.6％，然而该方法在氧化2
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氨基的过程中，不可避免地导致6
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羟基也被氧化，影响2
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氨基
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氯嘌呤的收率。
[0008]专利CN107312003A公开了一种制备高纯度2
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氨基
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氯鸟嘌呤的合成方法，制备2
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氨基
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氯鸟嘌呤时，首先将鸟嘌呤与Vilsmeier试剂反应得到氯代中间体2
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甲酰胺基
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氯鸟嘌呤，然后水解得到2
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氨基
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氯鸟嘌呤，然而，由于Vilsmeier试剂不稳定，对2
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氨基
‑6‑
氯鸟嘌呤的产率影响较大，并且对于工艺控制提出很高的要求，不利于工业化生产。
[0009]综上所述，现有的2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤的制备方法存在工艺繁琐、环保性差、产率低、工艺控制要求高、不适合工业化生产等问题。基于这些问题，如何提高原料中原子的利用率，一方面可以降低2
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氨基
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氯嘌呤的生产成本，另一方面提高2
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氨基
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氯嘌呤的收率与纯度，从而提供一种更为环保的2
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氨基
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氯嘌呤制备方法已成为现阶段该领域技术人员的重点研究内容。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种2
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氨基
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氯嘌呤的制备方法，合成路线和操作较为简单，同时降低了工艺难度，且产品收率达92％及以上，操作简单，工艺难度低，有利于工业化推广，使得工业化生产具有最大经济效益，从根本上解决了现有技术所造成的高浓度COD废水和含磷废水问题，且产物易纯化，对环境友好，可实现清洁化生产，经过两步精制能够得到纯度大于99％的产品。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种2
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氨基
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氯嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1.在反应瓶中真空抽入二氯乙烷，开启搅拌并加入鸟嘌呤，随后加入磺酰氯(SO2Cl2)并升温至50～60℃，同时于该温度下缓慢滴加N,N
′‑
二甲基甲酰胺(DMF)，保温3.0～4.5h后升温至65～75℃继续搅拌回流9～11h，降温至20～40℃，压滤，称重得氯化物，母液转入蒸馏瓶蒸馏套用；
[0013]S2.在反应瓶中加入水，开启搅拌，降温至0～10℃，在此温度下，开启真空，将步骤S1中的氯化物分批缓慢加入反应瓶中，控制温度不超过20℃，加完后降温至0～10℃，搅拌30～35min，以料液澄清为准，静置20～30min，分液，下层有机相回收套用，上层水相控制温度0～10℃滴加液碱使pH为3.5～4.5，升温至60～70℃，搅拌反应5～6h，升温过程中进行pH检测，调节pH至3.5～4.5，取样送HPLC检测合格后，降温至0～5℃，在0～10℃下缓慢滴加大量的酸液，取样检测合格后开始离心得到水解湿品，水解湿品经HPLC检测，鸟嘌呤≤1％，氯化物<0.5％即为合格；
[0014]S3.在反应瓶中加入水和30％液碱，开启搅拌，降温至0～10℃，缓慢投入步骤S2中得到的水解湿品，溶清，加入活性炭，脱色30～35min后压滤后转入另一个反应瓶中，降温至0～10℃，加入水，滴加酸液至pH为7.4～7.6，将料液转一半至另一个反应瓶中，加入水搅拌升温至50～60℃，保温1h后降温，搅拌，离心得到精制1湿品；
[0015]S4.在反应瓶中加入水，控制温度为25～35℃，投入精制1湿品，于25～35℃搅拌1h，离心，称重得到精制2湿品；
[0016]S5.将精制2湿品转入热风循环烘箱托盘中，烘干(水分≤0.5％)，粉碎，得到产物2
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氨基
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氯嘌呤。
[0017]采用上述方案，步骤S1中升温回流的温度无需保持较高温度，即可保证初步反应氯化物的充分转化，步骤S1中的氯化物为2
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氨基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氨基
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氯嘌呤的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.反应瓶中真空抽入二氯乙烷，开启搅拌并加入鸟嘌呤，随后加入SO2Cl2并升温至50～60℃，同时于该温度下缓慢滴加DMF，保温3.0～4.5h后升温至65～75℃继续搅拌回流9～11h，降温至20～40℃，压滤，称重得氯化物，母液转入蒸馏瓶蒸馏套用；S2.在反应瓶中加入水，开启搅拌，降温至0～10℃，在此温度下，开启真空，将步骤S1中的氯化物加入反应瓶中，控制温度不超过20℃，加完后降温至0～10℃，搅拌30～35min，以料液澄清为准，静置20～30min，分液，下层有机相回收套用，上层水相控制温度0～10℃滴加液碱使pH为3.5～4.5，升温至60～70℃，搅拌反应5～6h，升温过程中进行pH检测，调节pH至3.5～4.5，取样送HPLC检测合格后，降温至0～5℃，在0～10℃下缓慢滴加大量的酸液，取样检测合格后开始离心得到水解湿品，水解湿品经HPLC检测，鸟嘌呤≤1％，氯化物<0.5％即为合格；S3.在反应瓶中加入水和30％液碱，开启搅拌，降温至0～10℃，缓慢投入步骤S2中得到的水解湿品，溶清，加入活性炭，脱色30～35min后压滤后转入另一个反应瓶中，降温至0～10℃，加入水，滴加酸液至pH为7.4～7.6，将料液转一半至另一个反应瓶中，加入水...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕民主，丁庆华，辜良英，
申请(专利权)人：杭州丰禾生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：