黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途技术

一种基于黄酮多酚类药物

【技术实现步骤摘要】
黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途
[0001]本申请是申请号为201910278955.6、申请日为2019年04月09日、专利技术创造名称为“黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途，属于医药领域。

技术介绍

[0003]黄酮多酚类化合物目前一般被分为3大类：(1)小分子的酚酸类物质，如水杨酸、桂皮酸、对羟基桂皮酸咖啡酸、阿魏酸、绿原酸等；(2)单宁，为多酚的聚合物，分为缩合单宁和水解单宁，前者是由黄烷醇类物质通过C4
‑
C6或C4
‑
C8键连接而成的不同聚合度的多酚，也称为原花色素，后者由没食子酸或鞣花酸与葡萄糖等糖类上的羟基成酯而形成；(3)多羟基黄酮类，一类为植物色素之一的花色苷(为花色素的糖苷)，另一类则为狭义的黄酮及其糖苷，苷元有黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、橙酮、黄烷、花色素、双黄酮、类黄酮(文献1：多酚类化学成分肠道生物转化研究进展[C].中华中医药学会中药化学分会第八届学术年会，2013)。
[0004]研究表明，黄酮多酚类药物具有多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗凝血、抑菌、调节激素、抗氧化、抗衰老、抗动脉粥样硬化、抗感染、抗骨质疏松、抗病毒、抗微生物、调血脂和降血糖等多方面有着良好的效果。
[0005]受理化性质的限制，黄酮多酚类药物口服制剂生物利用度差，使得口服治疗的效果不佳。因此，通过制剂学技术提高口服给药的血药浓度(Cmax)和血液暴露量(AUC)，具有重要临床意义。
[0006]自乳化递送系统(SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一混合物，可用作药物的包载与递送工具，口服给药后，在胃肠道蠕动及胃肠液水性介质环境下，即可快速自发乳化形成水包油型乳滴。
[0007]王至秦等报道了以三辛葵酸甘油酯为油相，聚氧乙烯40蓖麻油为乳化剂,1，2
‑
丙二醇为助乳化剂，制备了一种包载原花青素原料药的自微乳。三者质量比为1：3：1时乳化迅速，载药量10％。按配比称取聚氧乙烯40蓖麻油、1，2
‑
丙二醇和三辛葵酸甘油酯，于37℃水浴搅拌混匀，再加入处方量的原花青素混合使溶解，37℃平衡1h得到原花青素自微乳液，用水稀释100倍后平均粒径为(63.6
±
0.7)nm(文献2：中成药，2013，35(12)：2749
‑
2752)。
[0008]张伟玲等报道了以油酸聚乙二醇甘油酯为油相，聚氧乙烯35蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，三者比例为27.0：55.6：17.4(w：w：w)，并将过量槲皮素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂置于60℃恒温水浴中磁力搅拌，制备槲皮素的过饱和溶液。室温下振荡24h平衡后，4 000r/min离心10min，取上清液，即制备得到了一种包载槲皮素原料药的自微乳。最大药量为67.87mg/g，用水稀释50倍后平均粒径为25.26nm(文献3：山东大学学
报，2016，54(3)：41
‑
49)。
[0009]李泽民等报道了以中链脂肪酸(MCT)为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为乳化剂,聚乙二醇－400(PEG
‑
400)为助乳化剂，三者比例为MCT：PEG
‑
400：Cremophor RH40＝2：2：6(w/w)，并将过量姜黄素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂混匀，涡旋5min后，37℃避光震摇48h。取出样品12000r/min，离心10min，精密取上清液，即制备了一种包载姜黄素原料药的自微乳，显著提高了其溶解度。最大载药量为55.30mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为11.8nm(文献4:成都医学院学报，2017，12(2)：155
‑
59)。
[0010]曹璐等报道了以三乙酸甘油酯为油相，Cremophor EL和Cremophor RH40为乳化剂,异丙醇为助乳化剂，比例为三乙酸甘油酯：Cremophor EL∶Cremophor RH40：异丙醇＝22：27：13.5：37.8(w/w)。在37℃水浴条件下，磁力搅拌混合均匀，得到空白自微乳。将适量白藜芦醇加入空白自微乳中，超声溶解，即可得白藜芦醇自微乳。载药量为45mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为15nm(文献5：曹璐.白藜芦醇的研制[D].河北：河北医科大学，2014)。
[0011]按文献2到5所述方法分别制备原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇自微乳，将其在4℃和室温分别放置5天、1月及2月，观察外观性状的变化，考察其物理稳定性，结果表明，按文献2
‑
5处方制备的黄酮多酚类药物自微乳混合物均存在明显稳定性缺陷：在4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置一段时间后即发生药物析出。
[0012]另外，柯学等报道了以Migly
‑
col812/Maisine35
‑
1(1：1)为油相，CremphorEL35/Labrasol(2：1)为乳化剂，Transcutol P为助乳化剂，按处方制备空白SMEDDS,加入过量黄芩素，在37℃水浴中搅拌溶解，24h后取出，于12 000r
·
min
‑1高速离心15min，吸取上清液，即制备得到一种包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(18.1
±
1.11)mg/g，将其在纯化水中稀释100倍后3min内即形成稳定均一的微乳，形成的微乳粒径为27.2
±
0.56nm。与黄芩素原料药(口服灌胃)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至3.1倍，相对生物利用度(AUC)增加至3.77倍(文献6：中国新药杂志，2010，19(5)：371
‑
395)。
[0013]Wenli Liu等报道了以Caprylic capric triglyceride(ODO,25％)为油相，Cremophor RH40(53.57％)为乳化剂，Transcutol P(21.43％)为助乳化剂，并将过量黄芩素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂在37℃条件下搅拌48h，再将混合物于12000rpm离心20min，取上清液，最终制备得到包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(32.02)mg/g，遇水后乳化粒径为27.54nm。与黄芩素原料药混悬液(分散于0.5％羧甲基纤维素钠溶液)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至1.6倍，相对生物利用度(AUC)增加至2.01倍(文献7：Fitoterapia,2012,83:1532
‑
1539)。
[0014]文献6和文献7中制备的自微乳均使黄芩素的口服生物利用度明显提高，但验证性实验表明，其仍存在如下缺陷：
[0015](1)制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，包含黄酮多酚类药物
‑
磷脂复合物、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种；可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量为10
‑
110mg/g，优选10
‑
100mg/g；可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的粒径为10
‑
1000nm。2.根据权利要求1所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述黄酮多酚类药物
‑
磷脂复合物中，黄酮多酚类药物与磷脂的质量比为1:1
‑
1:15，可选为1:1
‑
1:8。3.根据权利要求1或2所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述磷脂为选自天然磷脂、合成磷脂材料中的一种或多种；可选地，所述天然磷脂包括选自大豆磷脂和蛋黄磷脂中的一种或多种；可选地，所述合成磷脂包括选自磷酸甘油脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸中的一种或多种。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述的油相为选自植物油、植物油衍生物中的一种或多种；可选地，所述植物油包括选自大豆油、玉米油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油中的一种或多种；可选地，所述植物油衍生物包括选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种；优选地，所述油相为选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述乳化剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、吐温、司盘80、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、磷脂、辛基苯基聚氧乙烯醚中的一种或多种；优选为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80、吐温85、辛基苯基聚氧乙烯醚、油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述的助乳化剂为选自乙醇、丙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇、甘油、辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，廖恒锋，高越，董武军，刘志华，王邦源，张运，冯遇，周君卓，刘璐，叶军，杨艳芳，夏学军，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：