一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法技术

本公开涉及一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法。具体而言，本公开提供一种式(I)所述化合物的晶型及其制备方法。述化合物的晶型及其制备方法。述化合物的晶型及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法


[0001]本公开涉及一种曲贝替定的中间体的晶型，具体的，提供了一种式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]曲贝替定(ET
‑
743)是一种从海鞘中分离出来天然的生物碱，具有非常有效的抗肿瘤活性。由于从天然获取曲贝替定来源有限，采用化学方法合成是十分需要的，现有技术报道了多种合成曲贝替定的方法。CN1096463公开了一种曲贝替定的生产方法及其中间体化合物。CN1230437涉及一种曲贝替定及其结构类似化合物的中间体的合成方法，公开了由A化合物制备式(I)化合物的方法，色谱柱提纯(甲醇
‑
二氯甲烷)后得到基本纯净的白色固体，但未对该固体进行晶型表征。
[0003][0004]晶型的结构往往会影响化合物的化学合物物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物晶型结构的变化，有时还会伴随产生其他形态的晶型。一般来说无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其他缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，研究和开发化合物新的晶型是必须的。本申请提供一种曲贝替定中间体化合物的新晶型，具体的，提供了一种式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。

技术实现思路

[0005]本公开提供了一种如式(I)所示化合物的晶型，
[0006][0007]以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在6.89、7.63、12.24、12.93、15.19、16.80和22.23处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的晶型在6.89、7.63、9.91、12.24、12.93、15.19、16.28、16.80、17.24和22.23处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的晶型在6.89、7.63、9.91、12.24、12.93、15.19、16.28、16.80、17.24、22.23、22.66、23.14和25.09处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的晶型以衍
射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0008]本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物晶型的方法，包括：式(I)所示化合物与溶剂结晶析出的步骤，所述选自乙酸乙酯和正庚烷中的至少一种。
[0009]在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1
‑
200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备方法还包括结晶析出、过滤、洗涤或干燥等步骤。
[0010]本公开提供了前述式(I)所述化合物的晶型、或由前述方法制备得到的晶型在用于制备曲贝替定的药物中的用途。式(I)所述化合物制备曲贝替定的方法参见现有技术CN1230437中的描述，其全部内容通过引用并入本专利技术。
[0011]本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度；每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为
‑
0.20、
‑
0.19、
‑
0.18、
‑
0.17、
‑
0.16、
‑
0.15、
‑
0.14、
‑
0.13、
‑
0.12、
‑
0.11、
‑
0.10、
‑
0.09、
‑
0.08、
‑
0.07、
‑
0.06、
‑
0.05、
‑
0.04、
‑
0.03、
‑
0.02、
‑
0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
[0012]本公开所述的结晶析出方式包括但不限于搅拌、挥发、打浆、沉淀、降温。
[0013]本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
[0014]本公开中所述干燥温度一般为25℃～150℃，优选40℃～80℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
[0015]本公开所述的晶型包括但不限于式(I)所示化合物的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于乙酸乙酯/正庚烷。
[0016]本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式I化合物与溶剂结合形成的络合物。
附图说明
[0017]图1：式(I)所示化合物晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
[0018]以下将结合实施例或实验例更详细地解释本专利技术，本专利技术中的实施例或实验例仅用于说明本专利技术中的技术方案，并非限定本专利技术中的实质和范围。
[0019]本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
[0020]本公开中实验所用仪器的测试条件：
[0021]1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
[0022]仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
[0023]吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
[0024]升温速率：10.0℃/min
[0025]温度范围：25
‑
400℃(或25℃
‑
300℃)
[0026]2、X
‑
射线粉末衍射谱(X
‑
ray Powder Diffraction,XRPD)
[0027]仪器型号：BRUKER D8 Discovery X
‑
射线粉末衍射仪
[0028]射线：单色Cu
‑
Kα射线
[0029]扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50
°
[0030]电压：40kV，电流：40mA
[0031]3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
[0032]仪器型号：Mettler Tole本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在6.89、7.63、12.24、12.93、15.19、16.80和22.23处有特征峰，2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在6.89、7.63、9.91、12.24、12.93、15.19、16.28、16.80、17.24和22.23处有特征峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在6.89、7.63、9.91、12.24、12.93、15.19、16.28、16.80...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖小波，张辉，薛州洋，
申请(专利权)人：成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：