具有抗氧化特性的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及硝唑尼特或其类似物的新用途。本发明专利技术涉及硝唑尼特或其类似物的新用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗氧化特性的联合疗法


[0001]本专利技术涉及提供抗氧化效果的组合产品。

技术介绍

[0002]伊拉非诺(Elafibranor；ELA；1
‑
[4
‑
甲硫基苯基]‑3‑
[3,5
‑
二甲基
‑4‑
羧基二甲基甲氧基苯基]丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)是一种对多种胃肠道和肝脏疾病的治疗具有有利特性的化合物。它目前正在用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的3期临床研究和用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的2期临床研究中进行评估。
[0003]硝唑尼特(NTZ；[2
‑
[(5
‑
硝基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)氨甲酰基]苯基]乙酸酯)是一种在美国被授权用于治疗由原生动物寄生虫微小隐孢子虫(Crystosporidium parvum)和肠贾第虫(Giardia intestinalis)引起的腹泻的药物。几项研究也已表明，NTZ具有抗病毒和抗肿瘤特性。本申请人最近还显示NTZ具有抗纤维化特性(WO2017178172)，目前正在患有NASH诱导的2或3期纤维化的人群中评估它的安全性和功效。

技术实现思路

[0004]本专利技术人在本文中表明，伊拉非诺与NTZ的组合具有抗氧化特性，其高于单独使用每种化合物获得的抗氧化特性。具体来说，这一观察是在相关氧化标志物例如4
‑
羟基壬烯醛(4
‑
HNE)上做出的。这一发现开辟了新的治疗机会。
[0005]具体来说，本专利技术人发现，与伊拉非诺组合的NTZ激活了参与对抗氧化应激的防御系统的不同阶段的广范围的基因。具体来说，专利技术人已显示，与伊拉非诺组合的NTZ激活了参与对抗氧化应激的第一道防线的基因的表达，并且还激活了参与抗氧化机制后续步骤的不同的谷胱甘肽S
‑
转移酶(GST)基因的表达。事实上，GST是一个酶家族，其通过催化许多疏水和亲电化合物例如过氧化反应的产物与还原型谷胱甘肽的偶联，在解毒中发挥重要作用。因此，可以有利地实施它们的激活以保护细胞、组织和器官免受氧化应激。
[0006]此外，专利技术人已显示，作为NTZ的活性代谢物的替唑尼特(TZ)与ELA的组合能够诱导在细胞抗氧化防御中发挥重要作用Nrf2抗氧化途径。出人意料的是，与单独使用每种药剂获得的诱导相比，使用TZ/ELA组合对Nrf2
‑
ARE介导的转录的诱导明显更高，反映了使用所述组合产品获得的有益治疗效果。
具体实施方式
[0007]本文公开了一种组合产品，其包含：
[0008](i)伊拉非诺、伊拉非诺的代谢物、伊拉非诺的可药用盐或伊拉非诺的代谢物的可药用盐，和
[0009](ii)如下所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
[0010]正如本专利技术人显示的，这种组合产品可用作抗氧化剂。
[0011]在本申请的上下文中，“组分(i)”是指“伊拉非诺、伊拉非诺的代谢物、伊拉非诺的
可药用盐或伊拉非诺的代谢物的可药用盐”或其如下所公开的特定实施方式。
[0012]在本申请的上下文中，“组分(ii)”是指式(I)的化合物或其如下所公开的特定实施方式。
[0013]式(I)定义了包括NTZ及其衍生物在内的化合物家族。具体来说，式(I)定义了TZ(NTZ的活性代谢物)的前体药物的家族。
[0014]在特定实施方式中，本专利技术的组合产品因其肝脏抗氧化特性而使用。
[0015]在另一个特定实施方式中，本专利技术的组合产品用于涉及氧化应激的疾病的治疗方法中。涉及氧化应激的疾病对于本领域技术人员来说是公知的，专业技术人员可以参考de Araujo等(de Ara
ú
jo,Martins等，2016)以及许多其他来源。
[0016]例如，可以从本专利技术获益的受试者包括但不限于患有神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病和中风、炎症例如炎症性肠病、类风湿性关节炎、呼吸疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病和皮肤病症的受试者。
[0017]术语“治疗”是指对有需要的受试者中的疾病进行治愈性或预防性治疗。治疗包括将本专利技术的化合物给药到患有所宣布的疾病的受试者，以预防、治愈、延迟、逆转或减缓所述疾病的进展，从而改善所述受试者的状况。本专利技术的化合物也可给药到健康或有发生疾病的风险的受试者。待治疗的受试者是哺乳动物，优选为人类。根据本专利技术，所述待治疗的受试者可以在与所述寻求治疗的特定疾病相关的几个判据例如以前的药物治疗、相关病理学、基因型、风险因素的暴露、病毒感染的基础上，以及在与所述疾病相关的任何生物标志物的检测的基础上选择。
[0018]此外，本专利技术涉及本文中公开的组合产品，其用于与疾病相关的氧化应激的治疗方法中，所述疾病特别是选自神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病和中风、炎症例如炎症性肠病、类风湿性关节炎、呼吸疾病、自身免疫性疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、皮肤病症、感染和癌症的疾病。
[0019]神经系统障碍包括但不限于阿兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、迟发性运动障碍、癫痫和中枢神经系统的急性疾病例如脊髓损伤和/或脑外伤。
[0020]代谢病症包括但不限于肥胖症、胰岛素抗性、血脂异常、葡萄糖耐量减低、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病如1型或2型糖尿病。代谢病症还包括代谢综合征。
[0021]在特定实施方式中，本文中公开的组合产品用于感染诱导的氧化应激例如病毒诱导的氧化应激，特别是人免疫缺陷病毒诱导的氧化应激、流感病毒诱导的氧化应激、乙型肝炎病毒诱导的氧化应激、丙型肝炎病毒诱导的氧化应激、脑心肌炎病毒诱导的氧化应激、呼吸道合胞病毒诱导的氧化应激和登革病毒诱导的氧化应激的治疗方法中。
[0022]本专利技术还涉及本文公开的组合产品，其用于与肝脏障碍相关的氧化应激的治疗方法中。具体来说，待治疗的受试者可能患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、NAFLD伴肝纤维化、NASH、NASH伴肝纤维化或NASH相关性肝硬化。因此，本专利技术还涉及本文所定义的组合产品，其用于与NAFLD相关的氧化应激、与NAFLD伴肝纤维化相关的氧化应激、与NASH相关的氧化应激、与NASH伴肝纤维化相关的氧化应激或与NASH相关性肝硬化相关的氧化应激的治疗方法中。
[0023]此外，本专利技术涉及一种治疗氧化应激的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的：
[0024](i)伊拉非诺、伊拉非诺的代谢物、伊拉非诺的可药用盐或伊拉非诺的代谢物的可药用盐，和
[0025](ii)式(I)的化合物或其可药用盐。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合产品，其包含：(i)伊拉非诺、伊拉非诺的代谢物、伊拉非诺的可药用盐或伊拉非诺的代谢物的可药用盐，和(ii)式(I)的化合物或其可药用盐：其中R表示O
‑
R1基团或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸或式(A)的组成部分：其中R
’
表示(C1
‑
C6)烷基、(C2
‑
C6)烯基、(C2
‑
C6)炔基、(C3
‑
C14)环烷基、(C3
‑
C14)环烷基(C1
‑
C6)烷基、(C3
‑
C14)环烷基(C1
‑
C6)烯基、(C3
‑
C14)环烯基、(C3
‑
C14)环烯基(C1
‑
C6)烷基、(C3
‑
C14)环烯基(C2
‑
C6)烯基、(C3
‑
C14)环烯基(C2
‑
C6)炔基；R”和R
”’
独立地表示氢原子、(C1
‑
C6)烷基或氮保护基团，或其可药用盐；R1表示氢原子或(C1
‑
C6)烷基羰基；并且R2表示卤素或NO2基团，所述组合产品用于涉及氧化应激的疾病的治疗方法中。2.根据权利要求1所述的用途的组合产品，所述疾病选自神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病、中风、炎症例如炎症性肠病...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：