一种依折麦布中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种依折麦布中间体的制备方法，它包括以下步骤：采用金属铱(Ir)络合物与具有二茂铁结构的手性三齿配体L制成的催化剂，催化4

【技术实现步骤摘要】
一种依折麦布中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种依折麦布中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅和默克公司合作开发的一种新型降血脂药物，2012年经美国FDA批准上市，化学名为(3R，4S)
‑1‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(3S)
‑3‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
羟苯基丙基]‑4‑
(4
‑
羟苯基)
‑2‑
氮杂环丁酮，分子式为C
24
H
21
F2NO3，分子量409.4，其结构式如下：
[0003][0004]依折麦布是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收的选择性抑制剂，作为一种新型降血脂药，其作用不同于其他降血脂药物，主要作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇运送至肝脏，不影响其他营养吸收；并且可以和他汀类药物联用，减少他汀类药物的使用量，能够克服他汀类药物用量增加但效果不显著的缺点，依折麦布和他汀类药物联用显示出强大的应用前景。
[0005]依折麦布无论是单用还是联用，对于高血脂病，都有着良好的治疗作用，随着依折麦布的广泛使用，现有的制备方法已经满足不了需求，急需发展一种新的依折麦布中间体的制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种依折麦布中间体的制备方法。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种依折麦布中间体的制备方法，它包括以下步骤：
[0009](1)将金属铱络合物、手性配体L与溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，于20～40℃进行化学反应，反应时间为1
‑
3小时，制得催化剂溶液；
[0010]手性配体L所示的化合物的结构式如下：
[0011][0012]其中，R1代表甲基，乙基，叔丁基，苯基或金刚烷基；R2选自氢、甲基或乙基；
[0013](2)将化合物I、碱、步骤(1)中制备的催化剂溶液和溶剂B混合均匀后，通入氢气控制压力在0.1
‑
10.0MPa的条件下，于25～100℃进行不对称氢化反应，制备化合物II；
[0014](3)将步骤(2)中制备的化合物II溶于溶剂C中，加入咪唑和TBSCl，待混合均匀后，于20～40℃进行化学反应，制备化合物III；
[0015](4)将步骤(3)中制备的化合物III溶于溶剂D中，加入三乙胺和特戊酰氯，待混合均匀后，于
‑
5～10℃的条件下搅拌反应1
‑
3小时，再加入化合物IV，升温至20～40℃进行化学反应，制备中间体化合物V；具体合成路线如下：
[0016][0017]其中，化合物I为4
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)丁酸，化合物II为S
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
羟基戊酸，化合物IV为S
‑4‑
苯基恶唑烷丁
‑2‑
酮。
[0018]本专利技术以4
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)丁酸(化合物I)为原料，在金属铱(Ir)络合物与具有二茂铁结构的手性三齿配体L进行化学反应后，得到的反应液作为催化剂的条件下，进行不对称氢化反应制备S
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
羟基戊酸(化合物II)，再将化合物II经TBS保护，进行酰胺化反应制得高选择性的依折麦布的中间体化合物V。
[0019]采用本专利技术的催化剂，以4
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)丁酸(化合物I)为原料，制备S
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
羟基戊酸(化合物II)时，不对称氢化反应活性高，催化剂的用量低，具有高选择性和高产率优点。
[0020]在一种优选方案中，在步骤(1)中，在制备催化剂时金属铱络合物可以但不局限于[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COE)2Cl]2或[Ir(COD)OMe]2。金属Ir络合物与手性配体L的摩尔比可以根据实际需要进行调整，可以拟定金属Ir络合物与手性配体L的摩尔比为1:1.0～4.0，例如，可以但不局限于1:1、1:1.5、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.5、1:3.0、1:3.5或1:4.0，为了获得较高的收率和节约成本，进一步优选为1:2.0～3.0，特别优选为1:2.2。
[0021]在步骤(1)中，所使用的溶剂A为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选地，溶剂A为异丙醇。
[0022]在步骤(1)中，本专利技术所提及的手性配体L所示的化合物的结构式如下：
[0023][0024]其中，R1代表甲基，乙基，叔丁基，苯基或金刚烷基；R2选自氢、甲基或乙基。
[0025]在一种优选方案中，R1代表苯基或金刚烷基。R2选自氢或甲基。
[0026]在一种更优选方案中，手性配体L选自以下化合物：
[0027][0028]本专利技术提及的手性配体L，可以按照以下合成路线进行制备，具体如下：
[0029][0030]当手性配体为L1时，其制备方法包括以下更详细的步骤：
[0031][0032]当手性配体为L2时，其制备方法包括以下更详细的步骤：
[0033][0034][0035]在步骤(2)中，在制备化合物II时，采用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠；优选地，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或甲醇钠。
[0036]在制备化合物II时，溶剂B为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选地，所述溶剂B为异丙醇、甲醇或乙醇。
[0037]在一种优选方案中，在制备化合物II时，化合物I与碱的摩尔比可以根据实际需要进行调整，可以拟定化合物I与碱的摩尔比为40～60:1，例如，可以但不局限于40:1、45:1、50:1、55:1或60:1，为了获得较高的收率和节约成本，进一步优选为45～50:1，特别优选为50:1。
[0038]在一种优选方案中，在制备化合物II时，催化剂的用量根据步骤(1)中金属铱络合物的用量进行确定，可以拟定合物I与金属铱络合物的摩尔比为5～15:1，例如，可以但不局限于5:1、8:1、10:1、12:1或15:1，为了获得较高的收率和节约成本，进一步优选为8～12:1，特别优选为10:1。
[0039]在步骤(2)中，不对称氢化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)将金属铱络合物、手性配体L与溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，于20～40℃进行化学反应，反应时间为1
‑
3小时，制得催化剂溶液；所述手性配体L所示的化合物的结构式如下：其中，R1代表甲基，乙基，叔丁基，苯基或金刚烷基；R2选自氢、甲基或乙基；(2)将化合物I、碱、步骤(1)中制备的催化剂溶液和溶剂B混合均匀后，通入氢气控制压力在0.1
‑
10.0MPa的条件下，于25～100℃进行不对称氢化反应，制备化合物II；(3)将步骤(2)中制备的化合物II溶于溶剂C中，加入咪唑和TBSCl，待混合均匀后，于20～40℃进行化学反应，制备化合物III；(4)将步骤(3)中制备的化合物III溶于溶剂D中，加入三乙胺和特戊酰氯，待混合均匀后，于
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5～10℃的条件下搅拌反应1
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3小时，再加入化合物IV，升温至20～40℃进行化学反应，制备中间体化合物V；具体合成路线如下：2.根据权利要求1所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述金属铱络合物为[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COE)2Cl]2或[Ir(COD)OMe]2；所述金属Ir络合物与手性配体L的摩尔比为1:1.0～4.0，优选为1:2.0～3.0，更优选为1:2.2；所述溶剂A为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选地，所述溶剂A为异丙醇。3.根据权利要求2所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述手性配体L的合成路线如下：
4.根据权利要求3所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，R1代表苯基或金刚烷基；R2选自氢或甲基；优选地，所述手性配体L选自以下化合物：5.根据权利要求1所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠；优选地，所述碱为叔丁醇钾、叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，叶金星，徐春涛，程瑞华，何义，孙伟振，张维冰，李大伟，庞小召，陆梦云，王欢，施莉莉，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：