【技术实现步骤摘要】
恩替福韦药用前体化合物及其制备方法和医学用途
[0001]本专利技术专利涉及医药化工领域，属于国家一类新药的原创研发范畴
技术介绍
[0002]本专利技术专利涉及的新型核苷类似物及其前体化合物与下列抗癌抗毒药物的药效基团设计原理相似，具体分析如下：
[0003]阿昔洛韦是一种核苷类似物
[8]，用于疱疹病毒感染疾病治疗。同系列的药物是更昔洛韦、乏昔洛韦、喷昔洛韦等，均属于抗病毒药物。采用开环链状基团代替了鸟嘌呤核苷的核糖呋喃基团，具备一项差异化基团改造。
[0004]阿糖胞苷是一种核苷类似物，用于白血病治疗。采用阿拉伯糖甘代替胞嘧啶核苷的核糖苷基团，具备一项差异化基团改造。
[0005]阿扎胞苷
[2]是一种核苷类似物，用于MDS和白血病治疗用药。分子化学结构由阿拉伯糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。
[0006]拉米夫定是一种核苷类似物，采用含硫环基团代替胞嘧啶核苷的核糖基团，具备两项差异化基团改造。
[0007]地西他滨
[3]是一种核苷类似物，可用于白血病治疗。分子化学结构由脱氧糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。
[0008]吉西他滨
[6]是一种核苷类似物，采用双脱氧核糖苷基团取代核糖苷基团，引入两个氟原子，具备三项差异化基团改造；具有广谱抗癌活性。用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非小细胞的晚期病例均有效。
技术实现思路
[0009]通过构建一种多元化、差异化、结构
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.核苷类似物及其药用前体化合物共同符合的通式结构；通式中的英文字母分别代表从基团定义中任一挑选的基团，每根细线代表一个化学键：2.核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物；命名其中一种核苷类似物为恩替福韦，分子化学结构式如下：名称：恩替福韦名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪名称：EMTROFOVIR名称：3，5
‑
[dioxohexahydryl]
‑2‑
[[hydroxyl][[tri
‑
fluoro
‑
methyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]分子式：C6H6O3N3F
3 分子量：225.13 研发编号：EMTRO
‑
128601#。3.核苷类似物在体内经过代谢产生的单磷酸化核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式单磷酸化核苷类似物；命名其中一种化合物为单磷酸化恩替福韦，分子化学结构式如下：名称：单磷酸化恩替福韦名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[二
‑
[氢氧基]氧磷基]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪名称：EMTROFOVIR PHOSPHATE名称：3，5
‑
[di
‑
oxohexahydryl]
‑2‑
[[dihydroxyl]phosphoryl]methoxyl][[tri
‑
fluoro
‑
methyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]
分子式：C7H9O6N3PF
3 分子量：319.13 研发编号：EMTRO
‑
128602
#
。4.核苷类似物在体内经过代谢产生的二磷酸化核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式二磷酸化核苷类似物；命名其中一种化合物为二磷酸化恩替福韦，分子化学结构式如下：名称：二磷酸化恩替福韦名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[二
‑
[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪名称：EMTROFOVIR DIPOLYPHOSPHATE名称：3，5
‑
[di
‑
oxohexahydryl]
‑2‑
[[[[[[dihydroxyl]phosphoryl]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]methoxyl][[trifluoromethyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]分子式：C7H
10
O9N3P2F
3 分子量：399.12 研发编号：EMTRO
‑
128603
#
。5.核苷类似物在体内经过代谢产生的三磷酸化核苷酸类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式三磷酸化核苷酸类似物；命名其中一种化合物为三磷酸化恩替福韦，化学结构式如下：名称：三磷酸化恩替福韦名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[[[[[[二
‑
[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪名称：EMTROFOVIR TRIPOLYPHOSPHATE名称：3，5
‑
[di
‑
oxohexahydryl]
‑2‑
[[[[[[[[dihydroxyl]phosphoryl]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri
‑
fluoro
‑
methyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]分子式：C7H
11
O
12
N3P3F
3 分子量：479.09 研发号：EMTRO
‑
128604
#
。
6.核苷类似物的药用前体化合物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物的药用前体化合物，命名其中一种药用前体化合物为恩替福韦氢酚酯，分子化学结构如下：名称：恩替福韦氢酚酯名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪名称：EMTROFOVIR HYDROFENAMIDE名称：3，5
‑
[di
‑
oxohexahydryl]
‑2‑
[[[[[[[ethoxyl]carbonyl]methyl]azyl][[[cyclohexyl]oxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri
‑
fluoro
‑
methyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]分子式：C
17
H
26
O7N4PF
3 分子量：486.40 研发编号：EMTRO
‑
128605#。7.核苷类似物的羧酸盐化药用前体化合物的分子化学结构，其核心分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团和三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物的羧酸盐化药用前体化合物，其中的有机酸包括乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、柠檬酸、肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸，命名其中一种羧酸盐化的药用前体化合物为恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐，分子化学结构式如下：名称：恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐名称：4，6
‑
二
‑
氢基
‑
3，5
‑
二酮
‑2‑
[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑
[3
‑
[3，4
‑
二
‑
[氢氧基]
‑
苯基]
‑2‑
丙烯酸盐]名称：EMTROFOVIR HYDROFENAMIDE CAFFEIATE名称：3，5
‑
[di
‑
oxohexahydryl]
‑2‑
[[[[[[[ethoxyl]carbonyl]methyl]azyl][[[cyclohexyl]oxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri
‑
fluoro
‑
methyl]ethyl]]
‑
1，2，4
‑
[Tri
‑
azine]
‑
[3
‑
[3，4
‑
[dihydroxyl]phenyl]
‑2‑
acylate]分子式：C
26
H
34
O
11
N4PF3分子量：666.54研发号：EMTRO
‑
128606#。8.恩替福韦及其药用前体化合物制备方法：采用市售三嗪二酮为原料与三氟甲基直链烷基醇酸酯发生反应，第一个中间产物就是恩替福韦核苷类似物；经过纯化后与甲基苯磺酰基烷基醇磷酸酯、三甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷继续进行反应，第二个中间产物就是单磷酸化恩替福韦核苷类似物；经过纯化后与磷酸环己酯和甘氨酸乙酯继续反应，第三个中间产物就是恩替福韦氢酚酯药用前体化合物；在纯化过程中与咖啡酸发生中和反应，生成的目标产物就是恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐药用前体化合物；所涉及的化学反应均在常压和回馏点及其以下温度条件进行，选用带有搅拌和回馏装置的玻璃或不锈钢反应器，选用乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、丙二醇甲醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑啉酮、和水的组合物作为溶剂。9.恩替福韦药用前体化合物及其中间体的提纯方法：用30倍质量的净水洗涤中间体，用1
‑‑
2N的NAOH水溶液中和，成为水溶物，除去水不溶物，用1
‑‑
2N的HCL中和至PH5
‑‑
7，用乙酸乙酯进行萃取，除去水相，减压蒸干备用；用净水、乙醇洗涤，用盐酸、硝酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、柠檬酸、肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、石油醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和水的组合物对中间产物和本发明涉及的核苷类似物及其药用前体化合物进行反复多次的洗涤、中和、萃取、过滤、结晶、重结晶处理，并根据用途进行精制和无菌化处理。10.包含恩替福韦药用前体化合物的无菌原料药的剂型：恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐无菌原料药0.0001
‑‑
1000g/瓶，在药品GMP生产条件下，在无菌车间对恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐原料药进行纯化和无菌化处理，并包装制成无菌原料药，用于各种剂型的生产。11.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用硬胶囊灌装机和多种包装材料和包装技术，制成硬胶囊剂型的口服用途的药品。12.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用模压制丸机和多种包装材料和包装技术，制成模压丸剂型的口服用途的药品。13.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型：注射级净水0.0001
‑
50g/瓶，
恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐0.0001
‑‑
2g/瓶，恩替他滨氢酚酯咖啡酸盐0.0001
‑‑
2g/瓶，在注射级药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成静脉滴注剂型用途的药品。14.包含恩替福韦前体化合物的组合物的口服溶液剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成口服液用途的药品。15.包含恩替福韦前体化合物的组合物雾化溶液剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成雾化溶液用途的药品。16.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的粉末吸入剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成粉末吸入剂型用途的药品。17.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成眼滴液剂型用途的药品。18.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的乳膏剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成乳膏剂型用途的外用药品。19.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用模压成型机和多种包装材料和包装技术，制成栓塞丸剂型用途的外用药品。20.包含恩替福韦前体化合物的组合物的糖浆剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成瓶装糖浆剂型的口服用途的药品。21.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型：在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用软胶囊灌装机和多种包装材料和包装技术，制成软胶囊剂型的口服用途的药品。22.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于乙肝病毒治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于急性乙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，十五天为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和乙肝病毒载量水平；采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于慢性乙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和乙肝病毒载量水平。23.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于丙肝病毒感染治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物组合物的模压片剂型用于丙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能及丙肝病毒载量水平。24.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物模压片剂型用于艾滋病治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于艾滋病毒高危暴露后的治疗，每日一次，每次一至三丸，十五天为一个疗程；采用口服包含恩替福韦药用前体化合物组合物的模压片剂型用于艾滋病毒感染治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能及艾滋病病毒载量水平。25.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于前列腺癌治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体的组合物的硬胶囊剂型用于前列腺癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和前列腺癌指标物水平。26.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于胃癌治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于胃癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和胃癌指标物水平。27.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于肾癌治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于肾癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和肾癌指标物水平。28.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于甲状腺癌治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于甲状腺癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和甲状腺癌指标物水平。29.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于神经瘤治疗的医学用途：采用口服包含恩替福韦及其药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于神经瘤的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月天为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和神经瘤指标物水平。30.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于淋巴癌治疗的医学用途：采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于淋巴癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和淋巴癌指标物水平。31.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于食管癌治疗的医学用途：采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于食管癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功...
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