一种吡仑帕奈中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种吡仑帕奈中间体的制备方法及其应用，属于药物合成技术领域。本发明专利技术吡仑帕奈中间体的制备方法包括以下步骤：将2

【技术实现步骤摘要】
一种吡仑帕奈中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种吡仑帕奈中间体的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]吡仑帕奈，化学名称为3
‑
(2
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2
‑
吡啶基)
‑1‑
苯基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑2‑
酮，其化学结构如下：
[0004][0005]吡仑帕奈，英文名Perampanel,商品名Fycopa,日本卫材公司研发上市。吡仑帕奈是FDA批准的首个、也是唯一一个非竞争性AMPA受体抑制剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而起作用。于2012年10月22日获得美国FDA批准上市，临床用于12岁及以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。
[0006]2‑
氰基苯乙酰苯胺是合成吡仑帕奈的一种重要中间体，2
‑
氰基苯乙酰苯胺的结构式如下：
[0007][0008]目前为止，关于2
‑
氰基苯乙酰苯胺的合成，文献报道的合成路线有如下两种：
[0009](1)专利WO2015013520A1报道以2
‑
氰基苯乙酸为原料经氯化亚砜氯代制备得到2
‑
氰基苯乙酰氯，2
‑
氰基苯乙酰氯与苯胺反应制备得到2
‑
氰基苯乙酰苯胺，其合成路线如下：
[0010][0011]该路线采用的起始物料2
‑
氰基苯乙酸，价格昂贵，目前市场上没有大宗的原料供应；同时该路线中用到氯化亚砜，氯化亚砜对设备的腐蚀较大；综上所述，该合成路线不适宜大规模工业化生产。
[0012](2)文献Res.Chem.Intermed.2018,44,5467
–
5481报道以2
‑
溴苯乙酸甲酯为原料，以氰化亚铜为氰基来源，以DMF为反应溶剂在加热回流的剧烈条件下反应12小时完成官能团转化制备得到2
‑
氰基苯乙酸甲酯；2
‑
氰基苯乙酸甲酯与苯胺在催化剂三甲基铝的存在下，在甲苯中于80℃反应9小时制备得到2
‑
氰基苯乙酰苯胺，其合成路线如下：
[0013][0014]该合成路线采用氰化亚铜作为氰基来源，氰化亚铜属于剧毒品；胺解反应采用三甲基铝作为催化剂，三甲基铝在空气中能发生自燃，遇水爆炸；综上所述，该合成路线在安全性及环保方面均存在较大隐患，使得该工艺不适宜工业化放大生产。

技术实现思路

[0015]针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术目的在于提供一种吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺的制备方法及其应用。所述制备方法原料易得、反应路线成熟可靠、产品纯度高、适宜大规模工业化生产，具有较好的经济效益；以解决现有2
‑
氰基苯乙酰苯胺合成过程中存在原料来源不足、生产成本高、危险性大、环保性差等问题，因此具有良好的实际应用之价值。
[0016]为了实现上述技术目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0017]本专利技术的第一个方面，提供一种吡仑帕奈中间体的制备方法，所述制备方法，其工艺路线如下：
[0018][0019]具体的，所述制备方法包括：
[0020]S1、将2
‑
溴苯乙酸及苯胺溶于有机溶剂I，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制2
‑
溴
苯乙酰苯胺；
[0021]S2、将步骤S1反应制得的2
‑
溴苯乙酰苯胺与三水亚铁氰化钾溶于有机溶剂II，在碱性条件下，加热搅拌后加入金属催化剂及配体，经官能团转化制备得到所述吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺。
[0022]本专利技术的第二个方面，提供上述吡仑帕奈中间体的制备方法在吡仑帕奈工业化生产中的应用。
[0023]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0024]上述技术方案提供一种吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺的制备方法，包括以下步骤：将2
‑
溴苯乙酸及苯胺溶于有机溶剂，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制备得到2
‑
溴苯乙酰苯胺；将上步反应制备得到的2
‑
溴苯乙酰苯胺及三水亚铁氰化钾溶于有机溶剂，碱性条件下，加热搅拌后加入金属催化剂及配体，经官能团转化制备得到所述吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺。
[0025]上述制备方法采用2
‑
溴苯乙酸作为起始物料，原料易得、反应路线成熟可靠、产品纯度高、适宜大规模工业化生产，具有较好的经济效益，因此具有良好的实际应用之价值。
[0026]说明书附图
[0027]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0028]图1为实施例1制备得到的吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺的核磁共振氢谱(1H
‑
NMR)图；
[0029]图2为实施例1制备得到的吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺的核磁共振碳谱(
13
C
‑
NMR)图。
[0030]图3为实施例1制备得到的吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺的高效液相谱(HPLC)图。
具体实施方式
[0031]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0032]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0033]如前所述，现有技术中虽然有关于2
‑
氰基苯乙酰苯胺的合成的报道，但普遍存在原料成本高，反应条件苛刻、复杂，容易产生污染，且安全性差等问题。
[0034]有鉴于此，本专利技术的一个具体实施方式中，提供一种吡仑帕奈中间体的制备方法，所述制备方法，其工艺路线如下：
[0035][0036]本专利技术的又一具体实施方式中，所述制备方法包括：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡仑帕奈中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法，其工艺路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：S1、将2
‑
溴苯乙酸及苯胺溶于有机溶剂I，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制2
‑
溴苯乙酰苯胺；S2、将步骤S1反应制得的2
‑
溴苯乙酰苯胺与三水亚铁氰化钾溶于有机溶剂II，在碱性条件下，加热搅拌后加入金属催化剂及配体，经官能团转化制备得到所述吡仑帕奈中间体2
‑
氰基苯乙酰苯胺。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述2
‑
溴苯乙酸和苯胺的摩尔比控制为1：0.8～1.2。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述有机溶剂I选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种或多种，优选为丙酮或乙腈。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述缩合剂选自DCC、EDCI、HATU、HBTU、BOP、PyBOP的任意一种或多种，优选为EDCI。6.如权利要求2所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世强，何淑旺，王鹏，史大勇，刘桂勇，王文笙，胡醒，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：