一种治疗肿瘤的化学药物组合制造技术

本发明专利技术公开了一种以氯硝柳胺(Niclosamide)和奎纳克林(Quinacrine)为基础的抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用。氯硝柳胺和奎纳克林联合应用能够产生非常显著的协同抗癌作用，促进多种癌细胞的自噬、凋亡，同时能够明显抑制癌细胞的增殖、运动和侵袭能力，显著提高对多种肿瘤的杀伤效率。本发明专利技术证实了氯硝柳胺和奎纳克林组合是通过激活自噬介导凋亡而实现的一种新型安全有效的肿瘤化疗药物组合，没有现有一线化疗药物的毒副作用，有望成为新型的肿瘤治疗替代化疗方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的意义。阔的市场前景以及极其重大的意义。阔的市场前景以及极其重大的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肿瘤的化学药物组合


[0001]本专利技术属于肿瘤治疗
，具体地，涉及一种治疗肿瘤的化学药物组合。

技术介绍

[0002]肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。近年来，我国的肿瘤发病率和死亡率均呈现出明显的上升趋势。传统的肿瘤治疗方法包括手术、放疗和化疗，其中化疗是一种重要的肿瘤姑息治疗手段。随着药物研发的进展，化疗已成为一些肿瘤(如急性粒细胞白血病等)的根治性治疗方案。因肿瘤形成的始动因素不同、肿瘤细胞的异质性，以及肿瘤患者的个体差异等因素，以及化疗的全身毒副作用较大的缺点，致使目前缺乏针对大多数肿瘤都有效、且毒副作用小的化学治疗药物及治疗方案。这是长期困扰临床、且亟待解决的难题。我们深度挖掘了传统老药的新功能，在众多国家食品药品监督局批准的2654种药物中，筛选出新的抗肿瘤药物组合
‑
氯硝柳胺和奎纳克林组合。
[0003]氯硝柳胺(niclosamide)是1958年发现的一种抗血吸虫和绦虫药物，通过阻断寄生蠕虫对糖的摄取而发挥作用，并被列入世界卫生组织(WHO)基本药物清单。近些年研究发现，氯硝柳胺及其衍生物具有抗肿瘤的效应，使氯硝柳胺成为人们的研究新热点。奎纳克林(quinacrine)是抗疟原虫药物，自发现以来，已被广泛用于治疗疟疾和其他寄生虫病。近些年研究表明，奎纳克林及其衍生物可以通过DNA嵌入、抑制DNA修复机制、抑制DNA和RNA聚合酶活性、细胞周期阻滞、诱导自噬、促进细胞凋亡及其特异性靶向肿瘤干细胞的潜力。该药物的抗癌作用包括、防止细胞生长、解除癌细胞中的细胞信号传导和癌症干细胞等方式，发挥抗肿瘤效应。
[0004]本专利技术提供了一种新型肿瘤化疗药物组合配方：氯硝柳胺及其衍生物和奎纳克林及其衍生物化学药物组合配方，能够针对不同的肿瘤细胞均具有良好的抑制其增殖、运动和侵袭的效果，有望成为新型的肿瘤治疗替代化疗方案。
[0005]黑色素瘤是一种侵袭性强、死亡率高、易产生耐药性的恶性肿瘤。据统计，黑色素瘤的发病率仅占皮肤癌的11％，但死亡率却占皮肤癌相关死亡的78％。恶性黑色素瘤的发病率在世界范围内迅速增加，2019年全球新增病例约10万例，这对全球公共卫生负担造成巨大负担。尽管近十年来涌现出许多新兴肿瘤治疗方法，但恶性黑色素瘤治疗效果并没有明显提高，转移性黑色素瘤患者的5年生存率始终未显著提高，中位生存时间不超过12个月。因此，为了改善恶性黑色素瘤患者的预后，迫切需要探索新的有效治疗方式。
[0006]近来发现经典的抗肠蠕虫药氯硝柳胺和抗疟疾药奎纳克林都具有抗癌作用。但是，关于氯硝柳胺及其衍生物和奎纳克林及其衍生物对黑色素瘤的抗癌作用效果未知。本专利技术旨在利用本课题前期在众多FDA药物中筛选出来的两种经典老药氯硝柳胺和奎纳克林是否可以协同治疗黑色素瘤及探索其机制，并为解决化疗全身毒副作用大的问题，提高黑色素瘤的治疗效果，提供新的思路和理论依据。
[0007]虽然目前已有许多研究，但目前还没有针对大多数肿瘤都有效的化疗药物和方案，因此，本专利技术旨在寻找的针对大多数肿瘤都有效的化疗药物和方案，这目前仍是肿瘤治
疗领域的一个难点。

技术实现思路

[0008]针对上述存在问题和不足，本专利技术提供一种抗肿瘤药物组合物，以解决现有技术中所存在的
①
缺乏有效的黑色素瘤治疗化学药物及治疗方案；
②
缺乏针对大多数肿瘤治疗的有效的化学药物及治疗方案；
③
如何降低化疗全身毒副作用问题，从而获得更为显著的抗肿瘤效果。
[0009]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0010]本专利技术第一方面提供了一种以氯硝柳胺及其药用衍生物和奎纳克林及其药用衍生物的抗肿瘤药物组合物。
[0011]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤、口腔癌、结肠癌、肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0012]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤。
[0013]本专利技术第二方面提供了一种包含上述抗肿瘤药物组合物的制剂，包括氯硝柳胺及其药用衍生物，奎纳克林及其药用衍生物和药学上可接受的药用辅料。
[0014]作为优选的，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。
[0015]作为优选的，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
[0016]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤、口腔癌、结肠癌、肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0017]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤。
[0018]本专利技术第三方面提供了一种上述抗肿瘤药物组合物在制备治疗肿瘤的制剂中的应用。
[0019]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤、口腔癌、结肠癌、肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0020]作为优选的，所述肿瘤选自黑色素瘤。
[0021]本专利技术是以国家食品药品监督局批准的药物为基础，挖掘老药新用途和新价值，基于前期研究数据，我们筛选出氯硝柳胺
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奎纳克林药物组合，体外及动物实验显示具有非常好的抗肿瘤效果。为了寻找对黑色素瘤有效的化疗药物组合，我们利用上海蓝木化工有限公司出售的含有2654种FDA批准上市的药物库，利用这些药物及其不同组合对黑色素瘤的抑瘤效果进行检测，筛选出能产生非常显著的协同作用(联合指数CI＜1)的化疗药物组合。在筛选过程中，我们发现了氯硝柳胺和奎纳克林组合具有非常显著的抗黑色素瘤效果。随后，我们又证明氯硝柳胺和奎纳克林组合对其它类型肿瘤(乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠癌)细胞也有非常显著的诱导自噬和凋亡，抑制增殖的效果。
[0022]本专利技术是使用的发挥抗肿瘤作用的氯硝柳胺、奎纳克林药物浓度，在以往的临床研究中，均已证明是安全有效的浓度，未见对人体产生毒副作用。我们研究发现氯硝柳胺
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奎纳克林药物组合不会诱导机体正常细胞的自噬和凋亡。动物实验表明，该组合可以在体内产生明显的抑制黑色素瘤生长的影响，但并没有引起小鼠肾、肝、脑、肠和脾脏等正常组
织的组织学改变。这表明两种药物对除肿瘤组织外的正常组织细胞的毒副作用非常小。
[0023]本专利技术包含利用氯硝柳胺及其衍生物与奎纳克林及其衍生物，在各种浓度范围内的组合和缩合药物在各种浓度范围(体外：氯硝柳胺浓度：0.5
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20μM；奎纳克林：0.5
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20μM；体内：氯硝柳胺浓度：0.5
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400mg/kg体重；奎纳克林：0.5
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200mg/kg体重)内的组合和缩合药物。
[0024]本专利技术包含利用氯硝柳胺及其衍生物，奎纳克林及其衍生物，在各种浓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗肿瘤的化学药物组合，其特征在于，由氯硝柳胺或其衍生物以及奎纳克林或其衍生物组成。2.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤的化学药物组合，其特征在于，以该化学药物组合作为活性成分，并佐以药学上可接受的药用辅料，制成药物制剂。3.根据权利要求2所述的一种治疗肿瘤的化学药物组合，其特征在于，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的一种治疗肿瘤的化学药物组合，其特征在于，所述药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：王衣祥，马泽云，郑璇，李双婷，丁冲，李翀，
申请(专利权)人：北京大学口腔医学院，
类型：发明
国别省市：