一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及制药技术领域，更为具体地说是涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，仅需要两步就可以实现以1,1

【技术实现步骤摘要】
一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及制药
，更为具体地说是涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]孟鲁司特钠，是一种平喘抗炎和抗过敏药，用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。其化学名称是1
‑
[[[(1R)
‑1‑
[3
‑
[(1E)
‑2‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉)乙烯基]苯基]‑3‑
[2
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
[0003][0004]根据其结构式可以看到，侧链部分的1
‑
(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。目前通过1
‑
羟甲基环丙基乙腈合成1
‑
(巯基甲基)环丙基乙酸是较为成熟的技术，因此，1
‑
羟甲基环丙基乙腈作为关键中间体，其合成对于1
‑
(巯基甲基)环丙基乙酸制备以及孟鲁司特钠的工业化合成都具有重要影响。
[0005]如何提高1
‑
羟甲基环丙基乙腈合成收率，降低合成成本是本领域的技术人员的研究热点。譬如US7271268报道了一种制备1
‑
羟甲基环丙基乙腈的方法：以1,1
‑
环丙基二甲醇为原料，经过HBr/HOAc酯化，再经过两步转化，制备1
‑
羟甲基环丙基乙腈，具体路线如下所示：
[0006][0007]在该反应中，由于酯化反应产物为混合物，需要进一步通过精馏方式将产物分离，不仅增加了合成工艺复杂度，而且也使得大量反应原料二醇损失，增加了合成成本。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是在以1,1
‑
环丙烷二甲醇为原料制备1
‑
羟甲基环丙基乙腈的过程中，如何提高目标产物的收率，降低由于副产物造成的原料损失，同时简化合成流程，降低混合物产物分离造成的成本损耗。
[0009]为了解决上述技术问题本专利技术公开了一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，该方法是以1,1
‑
环丙烷二甲醇(化合物3)为原料，两步法制备1
‑
羟甲基环丙基乙腈(化合物1)的方法，制备路线如下：
[0010]第一步：
[0011][0012]第二步：
[0013][0014]其中，R为SO2、CMe2或CO。
[0015]进一步优选地，化合物2与氰化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.8)，其中优选为1:1.2。需要说明的是，投料摩尔比包括但不局限于1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:1.8。
[0016]进一步优选地，化合物2与氰化试剂在乙醇和四丁基溴化铵的参与下反应。
[0017]进一步优选地，化合物2与氰化试剂的反应温度为60～150℃，其中优选为90℃。需要说明的是，这里反应温度包括但不局限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃。
[0018]进一步优选地，第二步反应的具体工艺流程如下：在反应瓶中加入化合物2、氰化试剂、乙醇、四丁基溴化铵，缓慢升温至60～150℃，保温反应18～20小时。反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯和水，保温70℃反应1小时。30～35KPa且70～75℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～275Pa高压真空蒸馏收集78～84℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为产物化合物1。
[0019]在本专利技术中还进一步公开了三种不同化合物2的制备方法。
[0020]为了方便说明，当R为SO2时，命名为化合物2a；当R为CMe2时，命名为化合物2b；当R为CO时，命名为化合物2c。
[0021]化合物2a、化合物2b、化合物2c的化学结构式如下：
[0022][0023]进一步地，在本专利技术中还公开了化合物2a是由1,1
‑
环丙烷二甲醇(化合物3)与磺酰氯反应制备而成，反应路线如下：
[0024][0025]同时，在本专利技术中还进一步公开了所述化合物2a的制备工艺流程如下：在反应瓶内投入甲苯、1,1
‑
环丙烷二甲醇、甲醇钠，搅拌升温至回流状态，回流反应15小时左右后降至室温，加入二氯甲烷，配制形成待用物；在反应釜内加入二氯甲烷，在氮气保护下保持内温
‑
20℃～20℃，加入磺酰氯，滴入前述制备得到的待用物，保温反应2小时以上，反应完成
后加水，反应液分层后将有机相减压脱溶至干，加入甲苯、15
‑
冠醚
‑
5，室温搅拌1小时，过滤后干燥得化合物2a。
[0026]进一步优选地，所述1,1
‑
环丙烷二甲醇、磺酰氯的投料摩尔比为1:0.6～1:1.6，优选为1:1.1。需要说明的是，这里所述的1,1
‑
环丙烷二甲醇、磺酰氯的投料摩尔比包括但不局限于1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6。
[0027]这里所说的反应温度
‑
20℃～20℃是指包含但不限于包括
‑
20℃、
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃在内的温度。其中最为优选的温度为0℃。
[0028]进一步地，在本专利技术中还公开了化合物2b是由1,1
‑
环丙烷二甲醇(化合物3)与2,2
‑
二甲氧基丙烷反应制备而成，反应路线如下：
[0029][0030]同时，在本专利技术中还进一步公开了所述化合物2b的制备工艺流程如下：将2,2
‑
二甲氧基丙烷、单水合对甲苯磺酸添加至1,1
‑
环丙烷二甲醇于T小时F中的混合物中，在室温下搅拌5～15小时。添加TEA淬灭反应，在真空状态下蒸馏，得到化合物2b。
[0031]进一步优选地，所述1,1
‑
环丙烷二甲醇、2,2
‑
二甲氧基丙烷的投料摩尔比为1:0.1～2.5，优选为1:1.2。需要说明的是，这里所述的1,1
‑
环丙烷二甲醇、2,2
‑
二甲氧基丙烷的投料摩尔比包括但不局限于1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2、1:2.3、1:2.5。
[0032]进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：该方法是以1,1
‑
环丙烷二甲醇(化合物3)为原料，两步法制备1
‑
羟甲基环丙基乙腈(化合物1)的方法，制备路线如下：第一步：第二步：其中，R为SO2、CMe2或CO。2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：化合物2与氰化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.8)，其中优选为1:1.2。3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：化合物2与氰化试剂在乙醇和四丁基溴化铵的参与下反应。4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：化合物2与氰化试剂的反应温度为60～150℃，其中优选为90℃。5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：氰化反应的具体工艺流程如下：在反应瓶中加入化合物2、氰化试剂、乙醇、四丁基溴化铵，缓慢升温至60～150℃，保温反应18～20小时，反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯和水，保温70℃反应1小时；30～40KPa且70～80℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～280Pa高压真空蒸馏收集78～88℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为产物化合物1。6.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于：化合物2a是由1,1
‑
环丙烷二甲醇(化合物3)与磺酰氯反应制备而成，反应路线如下：作为优选，所述化合物2a的制备工艺流程如下：在反应瓶内投入甲苯、1,1
‑
环丙烷二甲醇、甲醇钠，搅拌升温至回流状态，回流反应15小时左右后降至室温，加入二氯甲烷，配制形成待用物；在反应釜内加入二氯甲烷，在氮气保护下保持内温
‑
20℃～20℃，加入磺酰氯，滴入前述制备得到的待用物，保温反应2小时以上，反应完成后加水，反应液分层后将有机相减压脱溶至干，加入甲苯、15
‑
冠醚
...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，尹强，宋继国，李大伟，邱磊，仲召亮，张维冰，孙伟振，于娜娜，
申请(专利权)人：宿迁盛基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：