一种尼鲁米特及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼鲁米特及其中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：在温度为25℃至160℃，以式(Ⅰ)4

【技术实现步骤摘要】
一种尼鲁米特及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体地涉及雄激素受体拮抗剂，尤其涉及一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法。

技术介绍

[0002]尼鲁米特是由法国Roussel
‑
Uclaf公司研制、推出的第一代非甾体雄激素受体拮抗剂，能与雄激素受体结合而无雄激素作用，从而阻断雄激素与这些受体结合，起到抗雄激素作用，其体外抗AR活性IC
50
值为412nM。对雌性激素、孕激素、盐或糖皮质激素受体基本无作用，因此减少了抗其他激素的副作用。在体内结构稳定，与受体结合持久，作用时间长，不产生雄激素的副作用。1999年4月30日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于前列腺癌，商品名为NILANDRON，化学式为5,5
‑
二甲基
‑3‑
[4
‑
硝基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]‑
2,4
‑
咪唑烷二酮，该药为口服制剂。尼鲁米特(nilutamide，RU 23908)，结构式如下：
[0003][0004]式IV(Nilutamide,RU 23908)
[0005]报道的尼鲁米特合成路线主要有以下两种：
[0006]1)法国Roussel
‑
Uclaf公司报道的专利(FR7533084A)方法，用4
‑
硝基
‑3‑
三氟甲基苯胺1为原料和光气反应生成异氰酸酯中间体2，再与2
‑
>氨基
‑2‑
氰基丙烷反应关环得中间体3，最后经水解得到式IV化合物尼鲁米特。见路线1：
[0007]路线1.
[0008][0009]该方法中需要用到剧毒物气体光气制得3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯基异氰酸酯(中间体2)；原料2
‑
氨基
‑2‑
氰基丙烷市售不易得，制备又需用到剧毒物氰化物；水解过程中需要有盐酸加热，对设备腐蚀较大等缺点。
[0010]2)李倩等报道(中国医药工业杂志，2001,35(8)：455
‑
456)了用化合物1为原料，在硫酸中进行重氮化碘代反应制得相应的碘苯化合物4，在氧化亚铜催化下与5,5
‑
二甲基乙内酰脲在DMF中反应制得尼鲁米特，见路线2：
[0011]路线2.
[0012][0013]该方法涉及到强酸的使用，容易对生产设备造成腐蚀；引入的碘原子在偶联反应中需要脱去，分子利用率较低；最后一步使用了Ullmann偶联反应中使用的重金属催化剂容易在原料药中残留，原料药质量难以控制。
[0014]3)陶晓红等报道(化工生产与技术，2014,21(05)：9
‑
11+7)了以间三氟甲基苯胺5为起始原料，在酸性条件下，与亚硝酸钠和碘化钠发生重氮化碘代反应制得相应的碘代化合物6，化合物6经过硝化反应得到中间体4，在氧化亚铜催化下与5,5
‑
二甲基乙内酰脲在DMF中发生偶联反应制得尼鲁米特，三步反应收率为35％。见路线3：
[0015]路线3.
[0016][0017]该方法涉及到硫酸、硝酸两种强酸的使用，容易对生产设备造成腐蚀；第一步反应引入的碘原子在偶联反应中需要脱去，分子利用率较低；硝化反应产生异构体，容易引入杂质，纯化困难；最后一步使用了Ullmann偶联反应，反应中所使用的重金属催化剂容易在原料药中残留，原料药质量难以控制，并导致严重的环境污染问题。
[0018]鉴于上述情况，仍需进一步改进获得适用于工业化生产尼鲁米特的新方法。

技术实现思路

[0019]鉴于上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种式(Ⅳ)尼鲁米特及其中间体的制备方法，用于克服现有技术中制备尼鲁米特的方法成本高，环境污染大，中间体不稳定，操作繁琐和设备腐蚀严重等缺陷。
[0020]本专利技术的第一个方面公开的技术方案：
[0021]一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：
[0022](1)以式(Ⅱ)化合物为原料，在有机溶剂中，加入碱试剂、酰胺缩合试剂，搅拌加热反应；
[0023](2)继续加入式(I)化合物和有机溶剂并反应；
[0024](3)加入碱试剂，继续加热反应，得到式(Ⅳ)化合物；
[0025]所得粗品还可以进一步通过重结晶或柱层析的方式纯化制得式(Ⅲ)或式(Ⅳ)化合物；
[0026]步骤(1)至(3)的反应温度为25
‑
160℃，反应路线如下：
[0027][0028]优选地，上述的PG基团可以为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)；更为优选地，所述PG基团为Boc和Cbz；
[0029]就化合物II而言，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)时为化合物II
‑
a；PG基团为苄氧羰基(Cbz)时为化合物II
‑
b；PG基团为芴甲氧羰基(Fmoc)时为化合物II
‑
c。
[0030]就化合物III而言，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)时为化合物III
‑
a；PG基团为苄氧羰基(Cbz)时为化合物III
‑
b；PG基团为芴甲氧羰基(Fmoc)时为化合物III
‑
c。
[0031]优选地，制备中间体III所使用的酰胺缩合试剂为1,1
‑
羰基二咪唑(CDI)；
[0032]所述反应步骤中碱试剂为1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙烯二胺(DABCO)、甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钠(t
‑
BuONa)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)中的一种或混合；
[0033]优选碱试剂：步骤1为DIPEA，步骤3为DBU；或步骤1为DIPEA，步骤3为Cs2CO3；
[0034]所述有机溶剂为甲苯(Tol)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、醋酸异丙酯(IPAc)、甲基乙基酮(MEK)、二氧六环(1,4
‑
dioxane)、吡啶(Pyridine)、丙酮(Acetone)、乙腈(ACN)、N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAc)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或混合，优选EA、ACN、THF或DMF；
[0035]反应温度依据所选择的反应溶剂的沸点，可以在55℃
‑
120℃下反应；根据薄层色谱法监控反应进程，式(III)化合物完全转化为式(Ⅳ)化合物停止反应。式(III)化合物可以在反应未完本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：(1)以式(Ⅱ)化合物为原料，在有机溶剂中，加入碱试剂、酰胺缩合试剂，搅拌加热反应；(2)继续加入式(I)化合物和有机溶剂并反应；(3)加入碱试剂，继续加热反应，得到式(Ⅳ)化合物；步骤(1)至(3)的反应温度为25
‑
160℃，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述反应步骤中酰胺缩合试剂为1,1
‑
羰基二咪唑。3.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙烯二胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和碳酸铯中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱试剂为N,N
‑
二异丙基乙胺，步骤(3)中的碱试剂为1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯的混合；或步骤(1)为N,N
‑
二异丙基乙胺，步骤(3)为碳酸铯。5.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基乙基酮、二氧六环、吡啶、丙酮、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥国，胡霞敏，邵雷，吴锴，李晨烨，王露依，郁思杰，王怡菁，常仁俊，史雨豪，曾婉婧，尹子欣，宋英玮，李临雾，
申请(专利权)人：上海健康医学院，
类型：发明
国别省市：