双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用技术

双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物及其制备方法和在抗病毒和抗肿瘤中的应用。本发明专利技术的化合物不仅能够有效的抑制HBV病毒活性还能够诱导癌细胞凋亡，可用于制备抗病毒或抗肿瘤药物。毒或抗肿瘤药物。毒或抗肿瘤药物。毒或抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎(简称乙肝)的病原体。HBV感染是全球性的公共卫生问题，持续性HBV感染会导致肝硬化甚至肝癌。随着基因工程疫苗的生产和投入，乙肝疫苗的普及率逐年上升，乙肝的感染率呈下降趋势。在我国，由于乙肝病毒携带者的基数较大，因此，乙肝的防治在当前甚至未来几十年仍然是我国公共卫生的重点。
[0003]临床上对慢性乙肝患者的治疗主要是采取非特异性的抗病毒疗法，包括使用核苷类似物和I型干扰素。核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0004]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，在患者中控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。I型干扰素的治疗疗程长、费用高，患者持久应答率也仅为10
‑
47％，上述非特异性的抗病毒疗法的治疗策略，对乙肝患者的治疗效果不理想。
[0005]目前市场上主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。其中核苷类似物通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生。逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是成本较高，且缺乏靶向性，逆转录酶抑制剂在服用后大多通过肾脏排出，只有极少部分被肝脏器官吸收，治疗效果较差。因此，寻找新的治疗病毒性肝炎的药物显得尤为重要。

技术实现思路

[0006]为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐；
[0007][0008]其中，每个R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基；m选
自1
‑
5的整数，n选自1
‑
3的整数。
[0009]根据本专利技术的实施方案，每个R1、R2相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基；m选自1、2或3；n选自1、2或3。
[0010]根据本专利技术的实施方案，每个R1相同或不同，彼此独立地选自F或Cl；R2均为甲基。
[0011]根据本专利技术的实施方案，式(I)所示化合物具有式(II)或式(III)所示的结构：
[0012][0013]其中，R1、R2、m、n具有上文所述的定义。
[0014]根据本专利技术的实施方案，式(I)所示化合物选自以下结构：
[0015][0016]本专利技术还提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物I
‑
1脱保护得到式I所示化合物；
[0017][0018]其中，R1、R2、m、n具有上文所述的定义；PG为保护基团，如氨基保护基，例如为Boc、Cbz。
[0019]本专利技术提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐中的至少一种在制备治疗或预防病毒性肝炎药物中的应用。优选地，所述应用包括在对此有需要的个体中降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBeAg(乙型肝炎e抗原)和/或HBsAg(乙型肝炎表面抗原)水平。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述病毒性肝炎包括乙型肝炎或丁型肝炎。
[0021]根据本专利技术，所述药物尤其能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBeAg(乙型肝炎e抗原)和/或HBsAg水平。
[0022]本专利技术提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐中的至少一种在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述药物为抗肿瘤药物或抗病毒药物。
[0024]根据本专利技术的实施方案，所述肿瘤可以为乳腺癌；优选为MDA
‑
MB
‑
231肿瘤细胞。
[0025]本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐中的至少一种。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物经配制而通过选自以下的途径给药：口服、注射、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物优选以口服方式给药。
[0028]所述口服剂型没有特别限定，可以采用本领域熟知的任意口服剂型，优选包括片剂、胶囊、混悬剂或者口服溶液等本领域已知的口服剂型。作为口服剂型时，使用的剂量标准例如为500
‑
1500mg/天，优选用量为700
‑
1200mg/天，优选800
‑
1000mg/天，最优选为1000mg/天。
[0029]根据本专利技术的药物组合物的用药时间可以视病情程度而定，优选至少为1个月，例如可以为1、2、3、4、5或6个月，最长可能因病情需要而终身服药。
[0030]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，其选自包括但不限于下列辅料中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、pH调节剂、增溶剂或助溶剂、渗透压调节剂。本领域技术人员根据具体剂型的需要，可以容易地确定如何选择相应的辅料及其相应用量。
[0031]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
[0032]本专利技术还提供所述式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐，以及所述药物组合物在预防和/或治疗病毒性肝炎或抗肿瘤中的用途。
[0033]本专利技术还提供一种预防或治疗病毒性肝炎或抗肿瘤的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐中的至少一种，或者给予患者预防或治疗有效量的上述药物组合物。
[0034]根据本专利技术的实施方案，所述病毒性肝炎包括乙型肝炎或丁型肝炎。
[0035]根据本专利技术的实施方案，所述肿瘤可以为乳腺癌细胞；优选为MDA
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MB
‑
231乳腺癌细胞。
[0036]在一些实施方案中，所述患者哺乳动物，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐；其中，每个R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基；m选自1
‑
5的整数，n选自1
‑
3的整数。2.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，每个R1、R2相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基；m选自1、2或3；n选自1、2或3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，每个R1相同或不同，彼此独立地选自F或Cl；R2均为甲基。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(II)或式(III)所示的结构：其中，R1、R2、m、n具有权利要求1
‑
3任一项所述的定义。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：6.权利要求1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，冀斌，叶兆丰，杨子翊，陈明键，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：