一种可降解中空有机硅纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及生物材料领域，尤其涉及一种可降解中空有机硅纳米粒子及其制备方法和应用。所述可降解中空有机硅纳米粒子包含壳层，所述壳层为含二硫键的有机硅与无机硅的复合层，所述复合层由以BTES为有机硅源和TEOS为无机硅源制备而成，所述BTES与所述TEOS的体积比9:1～1:9。本发明专利技术所述的可降解中空有机硅利用壳层中空结构对药物/抗原进行高效负载有效减少了载体使用量，在递送货物的同时有效降低了无用载体成分的使用量，其本身能消耗肿瘤细胞内的多余谷胱甘肽，并且其可降解的特性为安全递送提供了保证，在有效杀死肿瘤细胞的同时提高了安全性。了安全性。了安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种可降解中空有机硅纳米粒子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物材料领域，尤其涉及一种可降解中空有机硅纳米粒子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]世界范围内，癌症的发生率和致死率都在逐年上升，因此如何预防癌症以及如何对癌症采取有效的治疗是目前的研究重点所关注的。
[0003]目前针对癌症的治疗方式主要取决于患者所处的进展期，根据其身体状况及肿瘤情况进行对应的选择包括但不限于放射治疗、化学治疗、手术切除、小分子靶向治疗、免疫疗法等等。目前，临床上的治疗普遍副作用大、患者生存期改善及预后较差，所以目前对癌症治疗的研究除了癌症发病的分子机理、新药的设计合成、新的分子靶点的预测及发现以外主要集中在药物的高效性和合理性递送。硅基相关材料由于其易于合成、修饰便捷、生物相容性良好的特性被作为药物递送的常用材料。
[0004]气体治疗是近年新兴的领域之一。生物体内存在一系列的特殊的气体分子例如NO、CO、H2S，其能够与过渡金属相配位结合作为信使传递信号从而对人体内生理过程例如神经系统、心血管系统、免疫系统等进行调控。有研究发现NO、CO具有选择性抗癌的作用，即通过抗沃伯格效应消耗癌细胞内能量加速癌细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖从而达到抑制肿瘤生长和发展的目的。利用该类气体的选择性抗癌有利于降低治疗的副作用、减少化疗药物的使用。但是这些在血液中的含量过高易引起中毒，所以需要安全有效的载体防止其时空不匹配的释放，实现时空恰当的递送。
[0005]肿瘤疫苗在近年来也得到了发展，通过将肿瘤抗原如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白、肿瘤相关多肽、肿瘤相关核酸递送至患者体内，激发患者的自身免疫系统，从而达到抑制肿瘤生长和进展的目的。目前的肿瘤疫苗主要分为通用型的肿瘤疫苗和个性化的肿瘤疫苗，其中通用型的肿瘤疫苗主要采取的是肿瘤相关抗原，即在机体内存在且仅在肿瘤细胞表面高表达的相关蛋白；而个性化的肿瘤疫苗选择将肿瘤细胞特异性表达的相关蛋白作为抗原。通过对抗原进行负载递送，激活免疫也是重要的肿瘤治疗办法。
[0006]但目前用于药物递送硅基材料存在着降解性、载药量低等的缺点，以硅为载体的纳米粒子以二氧化硅及其衍生硅纳米粒子为主，其主体仅作为载体存在，有着载量低、不可降解、潜在毒性的可能；也有一些研究使用有机硅利用其还原响应性裂解作为载体而降低其潜在毒性的可能但其响应性过于敏感可能会引起药物的提前释放；并且而气体如NO、CO的直接吸入会造成血液中气体浓度过高，引起中毒，抗原递送也需要响应的载体提高免疫应答的效率。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种可降解中空有机硅纳米粒子及其制备方法和应用。本专利技术所述的可降解中空有机硅利用壳层中空结构对药物/抗原进行高效负载
有效减少了载体使用量，并且利用有机硅的还原响应性实现药物的可控释放并同时消耗肿瘤细胞内部的过量谷胱甘肽，其无机硅成分为结构提供一定的刚性，能提高整体的选择性，避免药物的提前释放，此种有机硅与无机硅的结合方式合成的纳米载体在递送货物的同时有效降低了无用载体成分的使用量，其本身能消耗肿瘤细胞内的多余谷胱甘肽，也为其可降解的特性为安全递送提供了保证，降低材料整体的潜在毒性在有效杀死肿瘤细胞的同时提高了安全性。
[0008]第一方面，本专利技术提供的可降解中空有机硅纳米粒子包含壳层，所述壳层为含二硫键的有机硅与无机硅的复合层，所述复合层由以BTES为有机硅源和TEOS为无机硅源制备而成，所述BTES与所述TEOS的体积比9:1～1:9。
[0009]本专利技术提供的具有生物活性的可降解硅纳米粒子为中空结构的含二硫键有机硅与无机硅的复合层。通过采用所述复合层使得水分散性好以及高货物负载量，更好地用于气体前药的递送和抗原及佐剂的递送，并能控制载体的降解性能。同时，可降解硅纳米粒子利用壳层中空结构对药物/抗原进行高效负载有效减少了载体使用量，在递送货物的同时有效降低了无用载体成分的使用量，其本身还能消耗肿瘤细胞内的多余谷胱甘肽，其无机成分也能从结构上保持空心的刚性避免其过早释放。有机无机杂化外壳的设计能更好实现药物/抗原的可控释放，为更安全递送提供了保证，在有效杀死肿瘤细胞的同时提高了安全性。所述的可降解中空有机硅纳米粒子的壳层的硅源采用有机硅源和无机硅源的混合物以调节载体降解速率实现对货物的释放。
[0010]根据本专利技术，壳层沉积中有机硅源和无机硅源的体积比例在9:1～1:9。例如可以是9:1、8:2、7:3、6:4、5:5(1:1)、4:6、3:7、2:8或1:9，以及上述数值之间的具体数值，优选的，有机硅源BTES和无机硅源TEOS的体积比为1:1。本专利技术以特定比例的BTES和TEOS能更好发挥两者间协同作用，能够使得效果更佳，还能更好的调节载体降解速率实现对货物的释放且壳层性能最佳。
[0011]进一步优选，还包括所述壳层内负载的药物、肿瘤抗原和佐剂中的至少一种；优选的，所述药物为化疗药物、一氧化碳前药和一氧化氮前药中的至少一种；更优选为一氧化碳前药Mn2(CO)
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[0012]为了进一步提高载药有机硅纳米颗粒的入胞效果，本专利技术对纳米粒子结构参数进行了优化，所述壳层的厚度为20～40nm；和/或，所述可降解中空有机硅纳米粒子的粒径为180～240nm。
[0013]进一步优选，所述可降解中空有机硅纳米粒子的粒径尺寸在150～200nm，例如150nm、155nm、160nm、165nm、170nm、175nm、180nm、185nm、190nm、195nm或200nm以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，本专利技术中更佳的粒径尺寸为200nm左右。
[0014]第二方面，本专利技术提供一种可降解中空有机硅纳米粒子(载体)的制备方法。可采用硬模板法以分散性超好的二氧化硅球作为模板，以一定比例的有机硅源BTES和无机硅源TEOS作为硅源，在模板表面水解沉积生长一层无机硅和含二硫键的有机硅的复合结构作为壳层最后再选择性刻蚀掉内部的二氧化硅球。具体的，所述的可降解中空有机硅纳米粒子的制备方法包括以下步骤：
[0015]1)以氨水为催化剂，TEOS为无机硅源，在搅拌的条件下在有机溶剂
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水复合溶剂体
系中进行水解，进行洗涤重悬，得二氧化硅核；
[0016]2)将步骤1)中所述二氧化硅核与含CTAC、TEA的均匀水溶液体系进行混合，搅拌，得到含二氧化硅核的均匀分散液；
[0017]3)将TEOS与BTES的混合溶液在高温下缓慢滴加入步骤2)中所述含二氧化硅核的均匀分散液中反应一段时间，得到的沉淀进行洗涤，重悬，得核壳复合硅纳米粒子；
[0018]4)采用刻蚀剂对步骤3)中所述核壳复合硅纳米粒子进行选择性刻蚀，得粗hOS；
[0019]5)利用盐的甲醇溶液对步骤4)中所述粗hOS进行萃取，得去除表面活性剂的hOS纳米粒子；以及，任选的
[0020]6)对步骤5)中所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解中空有机硅纳米粒子，其特征在于，所述的可降解中空有机硅纳米粒子包含壳层，所述壳层为含二硫键的有机硅与无机硅的复合层，所述复合层由以BTES为有机硅源和TEOS为无机硅源制备而成，所述BTES与所述TEOS的体积比9:1～1:9。2.根据权利要求1所述的可降解中空有机硅纳米粒子，其特征在于，还包括所述壳层内负载的药物、肿瘤抗原和佐剂中的至少一种；优选的，所述药物为化疗药物、一氧化碳前药和一氧化氮前药中的至少一种；更优选为一氧化碳前药Mn2(CO)
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。3.权利要求1或2所述的可降解中空有机硅纳米粒子，其特征在于，所述壳层的厚度为20～40nm；和/或，所述可降解中空有机硅纳米粒子的粒径为180～220nm。4.根据权利要求1
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3任一项所述的可降解中空有机硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以氨水为催化剂，TEOS为无机硅源，在搅拌的条件下在有机溶剂
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水复合溶剂体系中进行水解，进行洗涤重悬，得二氧化硅核；2)将步骤1)中所述二氧化硅核与含CTAC、TEA的均匀水溶液体系进行混合，搅拌，得到含二氧化硅核的均匀分散液；3)将TEOS与BTES的混合溶液在高温下缓慢滴加入步骤2)中所述含二氧化硅核的均匀分散液中反应一段时间，得到的沉淀进行洗涤，重悬，得核壳复合硅纳米粒子；4)采用刻蚀剂对步骤3)中所述核壳复合硅纳米粒子进行选择性刻蚀，得粗hOS纳米粒子；5)利用盐的甲醇溶液对步骤4)中所述粗hOS进行萃取，得去除表面活性剂的hOS纳米粒子；6)对步骤5)中所述hOS纳米粒子进行药物负载。5.根据权利要求4所述的可降解中空有机硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，步骤1)中，所述有机溶剂:水:氨水:TEOS的体积比为33～40:3～7:0.8～1.5:2～4；和/或，步骤2)中，所述均匀水溶液体系为CTAC、TEA和水按比例1～3g：0.03～0.05g：80～100mL混合的均匀溶液；所述CTAC的浓度优选为22～27wt％。6.根据权利要求4所述的可降解中空有机硅纳米粒子的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘颖，王紫瑶，陈春英，赵宇亮，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：