神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法技术

本公开书涉及神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法，进一步地广泛涉及如文中所提到的神经活性19

【技术实现步骤摘要】
神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法
[0001]本申请是申请日为2013年12月18日、专利技术名称为“神经活性的甾族 化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法”的中国申请 201811630997.3的分案申请。
[0002][0003][0004]相关申请的交叉引用
[0005]本申请要求2012年12月18日提交的美国临时专利申请序列号 61/738,822的优先权，将其全部内容引入文中作为参考。

技术介绍

[0006]本公开书一般涉及新化合物，其具有作为麻醉剂和/或用于治疗与 GABA功能和活性相关的病症的作用。更具体地讲，本公开书涉及具有19
‑ꢀ
烷氧基
‑
17
‑
取代的四环结构的甾族化合物(其是神经活性的并适合于用作麻 醉剂)以及其药学上可接受的盐和前药，及含有所述化合物的药物组合物。
[0007]γ
‑
氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。GABA活 化两种类型的受体，变力型GABA
A
和促代谢型GABA
B
受体。GABA致使 的GABA
B
受体活化引起超极化并形成神经递质释放抑制。GABA
A
受体亚 型调节神经元兴奋性和快速情绪变化，例如焦虑、恐慌和应激反应。GABA
A
受体是氯离子通道；因此，受体活化引起内流氯离子流增加，产生膜超极 化和神经元抑制。刺激GABA
A
受体的药物例如苯并二氮类和巴比妥酸盐 类具有抗惊厥作用(通过降低神经元兴奋性和增加癫痫发作(seizure)阈)，以 及抗焦虑和麻醉作用。
[0008]已完全确证一些甾族化合物对GABA
A
受体的作用。因此，研究人员 继续追求神经活性甾族化合物的发现和合成，所述甾族化合物可作为麻醉 剂和/或可起到为与GABA功能相关的病症提供治疗的作用。例如，现在广 泛接受：静脉注射麻醉剂阿法沙龙(下面的化合物A)引起人的全身麻醉， 因为其变构地增加作用于脑中的GABA
A
受体的GABA介导的氯离子流。 然而，迄今，使所述化合物以具有的方式起作用的各种结构特征尚未被完 全理解。例如，与阿法沙龙相比，已观察到Δ
16
‑
阿法沙龙(下面的化合物 B)具有大大降低的对GABA
A
受体的变构活性，且其不被用作静脉注射的 人用全身麻醉剂。
[0009][0010]所述两种化合物的表现差异已引起许多研究人员的关注，所述差异一 部分归因于D
‑
环中碳
‑
碳双键的存在。事实上，最近确定：所述双键对麻 醉活性的作用可能取决于连接在D
‑
环C
‑
17的基团(参见Bandyopadhyaya, A.K.等人，“神经甾体类似物.15.阿法沙龙、Δ
16
‑
阿法沙龙及其相应的17
‑ꢀ
腈类似物的麻醉和GABA能作用的比较研究”(Neurosteroid analogues.15.Acomparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alfaxalone, Δ
16
‑
alfaxalone and their corresponding 17
‑
carbonitrile analogues).Bioorg.Med. Chem.Lett.,20:6680
‑
4(2010).)。
[0011]除了麻醉性质，可将神经活性甾族化合物用于治疗与GABA功能相关 的病症。例如，可将神经活性甾族化合物例如孕酮用作镇静催眠药，其显 示苯并二氮样作用，诱导减少的入睡前等待时间和增加的非REM睡眠， 在慢波和REM睡眠方面具有非常小的变化。此外，通常将提高GABA反 应的药物用于治疗人的焦虑症。因此，可预期的是增强GABA的甾族化合 物会显示抗焦虑作用。还可将神经活性甾族化合物用于治疗抑郁症，因为 大量证据表明患有严重抑郁的患者具有降低的GABA能神经甾体水平，以 及一些对抑郁症的治疗改变这些甾族化合物的水平。尽管通常不认为 GABA在抑郁症生物学方面起决定性作用，但是存在低GABA能活性可使 人易患情绪障碍的证据。最后，NMDA受体抑制和GABAA受体增强看 起来在介导神经系统中乙醇的急性作用方面起重要作用，并且相关研究表 明GABA能神经甾体可能涉及乙醇的一些药理学作用，且神经活性甾族化 合物可用于治疗乙醇戒断。
[0012]根据上述，很明显神经甾体存在一些潜在的有益作用。因此，存在对 进一步合成和理解新神经活性甾族化合物的持续需求，特别是具有作为麻 醉剂的用途和/或具有治疗与GABA功能或活性相关的病症的用途的那些。

技术实现思路

[0013]专利技术简述
[0014]一方面，本公开书涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0015][0016]其中：
[0017]R1选自(C1
‑
C4烷基)
‑
O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C1
‑
C4烷基)C(O) 和HO(C1
‑
C4烷基)C(O)，当R1不是＝O时，R1优选位于β位，和/或在一 个或多个优选实施方案中，C1
‑
C4烷基是甲基，因此R1选自甲氧基、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH3C(O)
‑
和OHCH2C(O)
‑
；
[0018]R2是＝O、H或ORa，其中Ra选自H、任选取代的C1
‑
C4烷基或任选 取代的芳基，前提是当R2是＝O时，R8不存在；
[0019]R3是H，任选取代的C1
‑
C4烷基、任选取代的C2
‑
C4烯基、任选取 代的C2
‑
C4炔基或任选取代的芳基；
[0020]R4独立选自H和未取代的C1
‑
C4烷基；
[0021]R5是取代的C1
‑
C4烷基、任选取代的C2
‑
C4烯基或任选取代的C2
‑
C4 炔基(并特别是烷氧基
‑
取代的甲基或者甚至更特别是
–
CH2
–
ORb，其中Rb 是C1
‑
C4烷基或者甚至还更特别是
–
CH2
–
OCH3)；
[0022]R6是H、任选取代的C1
‑
C4烷基或者任选取代的C1
‑
C4烷氧基；
[0023]R7是H、任选取代的C1
‑
C4烷氧基或者任选取代的吗啉基环；
[0024]当存在时，R8是H或者任选取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I
‑
a)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自(C1‑
C4烷基)
‑
O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C1‑
C4烷基)C(O)和HO(C1‑
C4烷基)C(O)；R2是＝O、H或OR
a
，其中R
a
选自H、C1‑
C4烷基或芳基，前提是当R2是＝O时，R8不存在；R3是H、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基或芳基；R
b
是C1‑
C4烷基；R7是H、C1‑
C4烷氧基或者吗啉基环；当存在时，R8是H或者C1‑
C4烷基；
‑‑‑
表示任选的另外的C
‑
C键，其致使形成C4‑
C5或者C5‑
C6之间的C＝C键，前提是当存在时，C5‑
H取代基不存在；和
‑‑‑
表示任选的另外的C
‑
C键，其致使形成C
16
‑
C
17
之间的C＝C键，前提是当存在时，R1不是＝O或螺环氧乙烷。2.权利要求1的化合物，其中R3基团选自H、甲基和三氟甲基。3.权利要求1或2的化合物，其中R7选自H、甲氧基、乙氧基和吗啉基环。4.权利要求1
‑
3中任何一项所述的化合物，其中R7是H。5.权利要求1
‑
4中任何一项所述的化合物，其中C4‑
C5和C5‑
C6之间的
‑‑‑
的各实例是不存在且其中C5‑
H是在α位。6.权利要求1
‑
4中任何一项所述的化合物，其中C4‑
C5和C5‑
C6之间的
‑‑‑
的各实例是不存在且C5‑
H是在β位。7.权利要求1
‑
6中任何一项所述的化合物，其中C
16
‑
C
17
之间的
‑‑‑
的各实例是不存在且R1是在β位。8.权利要求1
‑
7中任何一项所述的化合物，其中R2是＝O、甲氧基或H。9.权利要求1
‑
8中任何一项所述的化合物，其中R
b
是甲基。10.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
甲氧基。11.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
螺环氧乙烷。12.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
氰基。13.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是＝O。14.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
硝基。
15.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
CH3C(O)
‑
。16.权利要求1
‑
9中任何一项所述的化合物，其中R1是β
‑
HOCH2C(O)
‑
。17.权利要求1的化合物，其选自：及其药学上可接受的盐。18.在需要其的个体中诱导麻醉的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(I
‑
a)化合物或其药学上可接受的盐其中：R1选自(C1‑
C4烷基)
‑
O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C1‑
C4烷基)C(O)和HO(C1‑
C4烷基)C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：赛捷治疗公司，
类型：发明
国别省市：