儿科曲唑酮组合物及其治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗儿科群体的失眠的曲唑酮，其中所述儿科群体受智力障碍或神经发育障碍的影响。本发明专利技术还涉及浓度为0.1％至4％的曲唑酮和儿科合适的赋形剂的儿科制剂。曲唑酮和儿科合适的赋形剂的儿科制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】儿科曲唑酮组合物及其治疗方法


[0001]本专利技术涉及用于治疗儿科群体失眠的方法，并且涉及适于施用于儿科群体的稳定的药物组合物的开发。

技术介绍

[0002]曲唑酮是一种抗抑郁药，其作为5
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羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂发挥其活性。它主要用于治疗对抗抑郁剂(如选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂)无反应的患者的抑郁症。由于组合的5
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羟色胺能受体拮抗作用和5
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羟色胺再摄取抑制作用，曲唑酮已显示出独特的治疗灵活性，这已使其在重度抑郁症的各种合并症以及标签外适应症(包括失眠)中具有潜在用途。曲唑酮的催眠作用迅速实现，可能对抑郁症患者的睡眠结构和质量具有有益作用。
[0003]曲唑酮还显示出镇静活性，综述表明失眠是其在成人和儿科群体中的标签外处方和使用的最常见原因(Blackmer A.B,and Feinstein J.A.,“Management of Sleep Disorders in Children With Neurodevelopmental Disorders:A Review”,Pharmacotherapy 2016,36(1):84
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98 2016)。
[0004]事实上，失眠代表了患有神经发育障碍的儿童的常见问题，影响儿童和家庭的生活质量并导致行为紊乱恶化。
[0005]Owens J.A.等在“Use of pharmacotherapy for insomnia in child psychiatry practice:A national survey”,Sleep Medicine 2010,11:692
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700中公开了曲唑酮是最常用处方的用于患有情绪和焦虑障碍(MD和AD)的儿童的标签外失眠药物，并且是用于患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)和智力迟钝/发育迟缓(MR/DD)的儿童的第二最常处方的药物。
[0006]然而，尽管关于在儿科失眠中使用曲唑酮的有利传闻报道，但仍缺乏对照临床试验来评估其功效和安全性以及接下来在儿童中的适当剂量。事实上，尽管曲唑酮的临床药代动力学(PK)已经在成人中进行了广泛的研究，但与曲唑酮代谢相关的细节仍不清楚。体外研究表明，它主要由CYP3A4和CYP3A5代谢为活性代谢物m
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氯苯基哌嗪(mCPP)，其中CYP2C19和CYP2D6也有助于曲唑酮代谢成其他(无活性)代谢物。因此需要在代谢途径可能与成人有很大不同的儿童中进行研究。
[0007]已经描述了液体曲唑酮组合物并且可商购获得。例如，WO2009/016069公开了液体药物组合物，其中盐酸曲唑酮的浓度为6％w/V或1％w/V。此外，印度专利申请1242/MUM/2005公开了液体药物组合物，其中曲唑酮至少理论上的浓度为0.5
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5％w/V。
[0008]在市场上，可获得6％w/w的曲唑酮溶液，其在5至6的pH范围内是稳定的，并且对于成人施用稳定长达三年。
[0009]在本领域中高度感觉到需要开发低曲唑酮浓度、稳定、适口的儿科药物组合物，其包含允许儿科使用并允许在这种高度异质群体中微调剂量的赋形剂。

技术实现思路

[0010]专利技术详述
[0011]根据第一个实施方案，本专利技术涉及用低剂量曲唑酮治疗儿科群体失眠的方法，所述失眠优选由神经发育障碍引起。
[0012]这个实施方案提供了用于儿科群体的曲唑酮。根据这个实施方案，曲唑酮以0.2至0.6mg/kg的剂量用于患有继发于智力障碍(ID)或神经发育障碍(NDD)，特别是如自闭症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)的NDD的失眠的儿科患者中。
[0013]可能受益于失眠治疗的其他ID是：抽动(Tic)障碍、脆性X综合征、脑瘫、天使人综合征、学习障碍、行为障碍、唐氏综合征、雷特综合征(Thapar A,Cooper M,Rutter M.Neurodevelopmental disorders.Lancet Psychiatry.2017Apr；4(4):339
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346；Angriman M,Caravale B,Novelli L,Ferri R,Bruni O.Sleep in children with neurodevelopmental disabilities.Neuropediatrics.2015年6月；46(3):199
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210)。
[0014]在本专利技术的方法中，儿科群体的年龄为2至17岁，并且包含两个亚群：第一个亚群的年龄为6至17岁(最多至18岁生日)和第二个亚群年龄为2至5岁(最多至6岁生日)。
[0015]可以受益于这种治疗性处理并解决失眠发作以及ID和NDD的其他症状的患者是患有如上所述的智力障碍(ID)或神经发育障碍(NDD)的儿科受试者，特别是神经发育缺陷，例如：自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。
[0016]初步发现在患有NDD的儿科群体中增加睡眠时间的剂量特别是0.4和0.5mg/kg/天(滴剂)或等效剂量(糖浆)。
[0017]本专利技术还包括所有中间剂量，如：每天0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、至多0.6mg/kg。例如，儿科治疗方案可包括根据年龄组、患者体重、疾病严重程度等，每天施用5
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30滴1.5％或3％w/V液体制剂的滴剂组合物，优选持续至少一周，或甚至更优选长期施用。
[0018]对于治疗继发于上述ID和NDD病理的失眠，在儿科群体中的这些剂量和相关治疗方案可适用于低曲唑酮剂量组合物的其它施用途径。
[0019]曲唑酮优选在就寝前以儿科合适的药物制剂施用，如适口的糖浆或滴剂，将其稀释在儿童通常喜欢的饮料、奶油或半固体食品组合物中。
[0020]曲唑酮可以与通常用于ID或NDD的其他药物共同施用。根据该另一个实施方案，曲唑酮与至少一种选自以下的药物一起使用：第一代抗精神病药(如氟哌啶醇)、第二代抗精神病药(如奥氮平)、抗抑郁药(如阿米替林)、苯二氮卓类(如劳拉西泮)、抗癫痫药(如加巴喷丁)、情绪稳定剂(如锂)、精神兴奋剂(如哌醋甲酯)、抗痉挛药(如比哌立登和托莫西汀)。
[0021]为了提供儿科使用曲唑酮的方式，已经开发了低曲唑酮浓度的药物组合物，其稳定、适口，避免了特定的赋形剂或共溶剂，如乙醇，其中仅存在允许儿科使用的赋形剂，并且其允许根据年龄、体重、疾病及其严重程度对儿童的剂量进行微调。
[0022]众所周知，这是一项关键任务，因为成人制剂中可接受的某些赋形剂可能不适合儿科使用，例如口服液体中的乙醇或静脉内制剂中的苯甲醇，特别是对于新生儿。事实上，儿科患者可能无法以与成人相同的方式代谢或消除成分，并且因此在一些情况下，这可能导致有害的副作用(CHMP，2006)。赋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗受智力障碍或神经发育障碍(NDD)影响的儿科群体的失眠的方法中的曲唑酮或其盐，剂量为0.2至0.6mg/kg患者。2.根据权利要求1的用于所述方法中的曲唑酮，其中NDD选自：自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)。3.根据权利要求1
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2任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述方法包括每天施用一次。4.根据权利要求1
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3任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述施用在就寝之前。5.根据权利要求1
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4任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述方法包括共同施用至少一种选自以下的药物：第一代抗精神病药，优选氟哌啶醇，第二代抗精神病药，优选奥氮平，抗抑郁药，优选阿米替林，苯二氮卓类，优选劳拉西泮，抗癫痫药，优选加巴喷丁，情绪稳定剂；优选锂，精神兴奋剂，优选哌醋甲酯，抗痉挛药，优选比哌立登和托莫西汀。6.一种液体儿科药物组合物，其包含0.1至4％w/V含量的曲唑酮、水和儿科可接受的赋形剂，其中所述儿科可接受的赋形剂提供低于ADI(日容许摄入量)的最大日摄入量(MDI)。7.根据权利要求6的药物组合物，其中曲唑酮的浓度为1％w/V至3％w/V，用于治疗受智力障碍或神经发育障碍影响的儿科群体的失眠的方法中，并且通过在合适的液体中的滴剂稀释提供0.2至0.6mg/kg的剂量。8.根据权利要求7的药物组合物，其包含以下赋形剂：丙二醇20
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40％w/V，优选25
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35％w/V，PEG，优选PEG
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【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：安杰利尼股份公司，
类型：发明
国别省市：