一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明专利技术提供了一种式I所示的化合物，及其制备方法和作为TLR7和/或TLR8抑制剂的用途。所述的化合物可以用于制备治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物组合物。组合物。组合物。

【技术实现步骤摘要】
一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及小分子药物化合物领域，具体地，本专利技术提供了一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用。

技术介绍

[0002]自身免疫疾病是一系列慢性全身性炎症性疾病，其特征是免疫系统失调，最终导致对自身抗原的耐受性下降。尽管这些疾病的确切病因和发病机制仍不清楚，但先天和适应性免疫系统的异常过程已证明参与这些疾病的发生。多个研究表明Toll样受体 (Toll
‑
like receptors, TLRs)在各种自身免疫性疾病中起着重要作用，包括干燥综合征，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎，系统性硬化症和牛皮癣。
[0003]TLRs是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式 (pathogen
‑
associated molecular patterns, PAMP)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而产生促炎性细胞因子。人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll / 白介素
‑
1受体 (Toll/interleukin (IL)
‑
1 receptor, TIR)结构域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内涵体隔室。内涵体TLRs识别病毒和内源的双链RNA (dsRNA；TLR3)，单链RNA (ssRNA；TLR7/8)或未甲基化的CpG序列 (TLR9)。
[0004]TLR7和8与某些针对自身RNA和DNA/蛋白质复合物的自身免疫疾病的病因有关，这些RNA和DNA/蛋白质最有可能在正常细胞死亡和清除期间释放。现在，大量的科学证据将TLR7/8途径的不适当的持续内源性激活与自身免疫疾病中对自身抗原的持续反应联系起来。已经证明TLR7在系统性红斑狼疮的发病机理中起作用。此外，TLR8多态性与类风湿关节炎有关。由于多数自身免疫性疾病可能会受益于涉及调节细胞因子，干扰素 (interferon, IFN) 的产生和B细胞活性的治疗，因此调节TLR7和/或TLR8活性的化合物以及使用这些化合物的方法可为多种自身免疫性患者提供实质的治疗益处。
[0005]综上所述，本领域迫切需要提供一种可以用于调节TLR7和/或TLR8活性的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种可以用于调节TLR7和/或TLR8活性的化合物。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其可药用的盐：
所述的R1选自下组：R2、R3、R4和R5选自下组：H、卤素、CF3、CN、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R6选自下组：H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑7环烷基；L选自下组：键、
‑
C(=O)
‑
或C1‑3亚烷基；R7选自下组：H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R8选自下组：H、
‑
C(=O)NH2、羧酸、C3‑9环烷基或3
‑
9元杂环烷基，其中C3‑9环烷基、3
‑
9元杂环烷基可以被一个或多个R
a
取代；所述杂环烷基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R
a
选自下组：H、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)NR
a
‑1R
a
‑2、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)OH；其中m为0、1、2或3，R
a
‑1和R
a
‑2选自下组：氢、C1‑6烷基；X选自N或CR9，R9选自下组：H、卤素、C1‑6烷基、CF3、CN、C1‑6烷氧基，或所述的R9被
‑
L
‑
R8取代基取代。
[0008]在另一优选例中，所述的X为CR9。
[0009]在另一优选例中，R8选自下组：C3‑9环烷基或3
‑
9元杂环烷基，且所述的R8可以被一个或多个R
a
取代；所述杂环烷基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R
a
选自下组：H、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)NR
a
‑1R
a
‑2；其中m为0、1、2或3，R
a
‑1和R
a
‑2选自下组：氢、C1‑6烷基。
[0010]在另一优选例中，R8选自下组：C5‑6环烷基或5
‑
6元杂环烷基，且所述的R8可以被一个或多个R
a
取代；所述杂环烷基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R
a
选自下组：H、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)NR
a
‑1R
a
‑2；其中m为0或1，R
a
‑1和R
a
‑2选自下组：氢、C1‑6烷基。
[0011]在另一优选例中，L选自下组：键、
‑
C(=O)
‑
。
[0012]在另一优选例中，R2、R3、R4和R5为H；且R6选自下组：H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基。
[0013]在另一优选例中，所述的R6选自下组：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
[0014]在另一优选例中，R7为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基。
[0015]在另一优选例中，所述的R7选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁
基、叔丁基。
[0016]在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II所示的结构：其中，Y为N或CH，其余各基团的定义如上文中所述。
[0017]在另一优选例中，所述的R9被
‑
L
‑
R8取代基取代。
[0018]在另一优选例中，所述的化合物为实施例化合物I
‑
1至I
‑
9之一。
[0019]本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如本专利技术第一方面所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其可药用的盐：所述的R1选自下组：R2、R3、R4和R5选自下组：H、卤素、CF3、CN、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R6选自下组：H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑7环烷基；L选自下组：键、
‑
C(=O)
‑
或C1‑3亚烷基；R7选自下组：H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R8选自下组：H、
‑
C(=O)NH2、羧酸、C3‑9环烷基或3
‑
9元杂环烷基，其中C3‑9环烷基、3
‑
9元杂环烷基可以被一个或多个R
a
取代；所述杂环烷基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R
a
选自下组：H、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)NR
a
‑1R
a
‑2、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)OH；其中m为0、1、2或3，R
a
‑1和R
a
‑2选自下组：氢、C1‑6烷基；X选自N或CR9，R9选自下组：H、卤素、C1‑6烷基、CF3、CN、C1‑6烷氧基，或所述的R9被
‑
L
‑
R8取代基取代。2.如权利要求1所述的式I化合物，或其可药用的盐，其特征在于，R8选自下组：C3‑9环烷基或3
‑
9元杂环烷基，且所述的R8可以被一个或多个R
a
取代；所述杂环烷基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R
a
选自下组：H、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
m
‑
C(=O)NR
a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐国志，刘永福，黄孟炜，
申请(专利权)人：上海维申医药有限公司，
类型：发明
国别省市：