4-（7-甲氧基喹啉-4-基）-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法技术

本发明专利技术涉及药物的工业化生产领域，具体而言，涉及4

【技术实现步骤摘要】
4
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(7
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法


[0001]本专利技术涉及药物的工业化生产领域，具体而言，涉及4
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(7
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法。

技术介绍

[0002]目前，药物合成分为小试即实验室合成，中试即放大合成以及工业化大规模生产。一般小试是用于确认药物能否合成、合成条件以及纯化条件的最初研究，但是即使小试能够合成并纯化得到所需结构、纯度以及收率的药物，也并不意味着将小试的条件，例如摩尔比、溶剂选择、后处理等用于工业化大规模生产时得到所需的药物。主要原因是小试时，各物质用量少，反应相对容易进行，合成条件相对容易控制，后处理可以采用柱层析等，继而得到所需结构、纯度以及收率的药物。但是在工业化大规模生产时，各物质用量极大，基本都在上百公斤以上，反应更难进行，有时候小试采用的溶剂可以进行反应，但是工业化大规模生产时，采用相同溶剂则不能进行反应。且合成条件极难控制，例如，反应温度等，容易出现反应体系中局部反应温度过高或过低，继而导致反应杂质含量过高，产物的纯度和收率都会大幅度降低，且后处理过程也不能采用柱层析等。因此，药物的小试制备过程并不能用于工业化大规模生产，甚至需要重新确认工业化大规模生产的过程，即从小试制备过程到工业化大规模生产的过程存在诸多困难。
[0003]现有技术中并未有关于4
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
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甲基苯酚盐酸盐工业化大规模生产的方法，即使有记载也仅仅是生产几克的小试研究。结合上述分析，即使该小试可以生产该药物，也并意味着小试的生产过程可以用于工业化大规模生产，且从小试制备过程到工业化大规模生产的过程存在诸多困难。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种4
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甲氧基喹啉
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基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，该方法能够实现4
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甲氧基喹啉
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基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化大规模生产，各生产步骤易于操作实施，能够真正实现工业化生产，且生产得到的4
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甲氧基喹啉
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基)
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甲基苯酚盐酸盐收率以及纯度均高，且杂质含量少。
[0006]本专利技术是这样实现的：
[0007]第一方面，本专利技术实施例提供一种4
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，包括：将化合物1和化合物2进行催化反应后进行初次工业化后处理，而后，与盐酸进行成盐反应，接着进行再次工业化后处理；
[0008]其中，化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：
[0009]初次工业化后处理包括：利用L
‑
半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂；
[0010]再次工业化后处理包括：将成盐反应得到的产物在20
‑
30℃下，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥1至2小时，然后升温至70
±
5℃，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥进行快速干燥，快速干燥的要求满足：干燥失重LOD≤1％；
[0011]且快速干燥后，若满足Acetone≤0.5％的要求，则快速干燥后的物料在70
±
5℃，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥；
[0012]若快速干燥后，若不满足Acetone≤0.5％的要求，则将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50
‑
60℃条件下搅拌2
‑
20小时，而后降温至20
‑
30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70
±
5℃，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。
[0013]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过上述特定的初次工业化后处理以及再次工业化后处理，能够对每次的反应体系进行高效地处理，提升产物的收率和纯度，减少杂质的含量和类型，能够真正实现工业化大规模生产。
具体实施方式
[0014]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0015]下面对本专利技术实施例提供一种4
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甲氧基喹啉
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基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法具体说明。
[0016]本专利技术实施例提供一种4
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，包括以下步骤：
[0017]S1、制备化合物1；
[0018]参照下述合成路径合成化合物1(即下文记载的TOLO1)
[0019]具体地，将化合物A(即下文记载的TOLSMO1)、1，4
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二氧六环、乙酸盐、Pd(dppf)Cl2·
DCM和双(频哪醇合)二硼混合反应。其中，所述乙酸盐为乙酸钾；1，4
‑
二氧六环的用量为9
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10V，例如为9V、9.5V和10V等9
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10V之间的任意数值；所述乙酸盐的用量为2
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4倍当量，例如为2倍当量、3倍当量以及4倍当量等2
‑
4倍当量之间的任意数值；所述Pd(dppf)Cl2·
DCM的用量为0.018
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0.022倍当量，例如为0.018
倍当量、0.02倍当量、0.021倍当量以及0.022倍当量等0.018
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0.022倍当量之间的任意数值；所述化合物A和所述双(频哪醇合)二硼的摩尔比为1：1.18
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1.22；例如为1：1.18、1：1.2以及1：1.22等1：1.18
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1.22之间的任意数值；反应时间为3
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5小时，例如为3小时、3.5小时、4小时、4.5小时以及5小时等3
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5小时之间的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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(7
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，包括：将化合物1和化合物2进行催化反应后进行初次工业化后处理，而后，与盐酸进行成盐反应，接着进行再次工业化后处理；其中，化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：初次工业化后处理包括：利用L
‑
半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂；再次工业化后处理包括：将成盐反应得到的产物在20
‑
30℃下，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥1至2小时，然后升温至70
±
5℃，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥进行快速干燥，快速干燥的要求满足：干燥失重LOD≤1％；且快速干燥后，若满足Acetone≤0.5％的要求，则快速干燥后的物料在70
±
5℃，压力
‑
0.08至
‑
0.10MPa及以下减压干燥；若快速干燥后，若不满足Acetone≤0.5％的要求，则将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50
‑
60℃条件下搅拌2
‑
20小时，而后降温至20
‑
30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70
±
5℃，压力
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0.08至
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0.10MPa及以下减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。2.根据权利要求1所述的4
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(7
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，催化反应包括：将所述化合物1、所述化合物2、Pd(dppf)Cl2˙
DCM、碳酸盐、水和1，4
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二氧六环混合进行反应。3.根据权利要求2所述的4
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为1.12
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1.15：1，所述Pd(dppf)Cl2˙
DCM的用量为0.02
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0.05倍当量；所述碳酸盐的用量为2.0
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4.0倍当量；所述1，4
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二氧六环和所述水的比例为5：1.8
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2.2；所述碳酸盐为碳酸钾。4.根据权利要求2所述的4
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甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，催化反应的条件包括：反应时间为5h
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22h，反应温度为：50
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60℃。5.根据权利要求1所述的4
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甲氧基喹啉
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基)
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甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，初次工业化后处理包括：催化反应结束后对反应体系依次进行以下操作：降温，过滤，1，4
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二氧六环淋洗滤饼，淋洗后的溶液采用活性炭脱色，降温，过滤，1，...

【专利技术属性】
技术研发人员：高萌，郑君军，丁东，
申请(专利权)人：北京拓领博泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：