血管支架及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种血管支架及其制备方法和应用，涉及生物医疗材料制备技术领域。该血管支架是在其表面依次沉积一氧化氮催化释放微纳米粒子和凝血酶抑制剂，对血管支架进行表面修饰。一氧化氮催化释放微纳米粒子在室温常压条件下化学结构稳定，其催化释放的一氧化氮能够抑制血小板的激活和粘附，同时其表面的活性反应官能团能够接枝或被接枝，从而实现一氧化氮催化释放微纳米粒子在支架表面的固定和药物在微纳米粒子表面的有效负载和可控性洗脱，提高缓释效果。此外，本发明专利技术以吸附的方式固定凝血酶抑制剂能够延长凝血酶抑制剂的洗脱时间，实现凝血酶抑制剂的可控洗脱。实现凝血酶抑制剂的可控洗脱。实现凝血酶抑制剂的可控洗脱。

【技术实现步骤摘要】
血管支架及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医疗材料制备
，具体而言，涉及血管支架及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前，金属基血管支架已经发展成为心血管疾病治疗的主要手段。支架扩张会引起病灶部位血管组织的损伤，从而导致血栓的形成，严重危害病人的健康，甚至危及生命安全。目前，解决这一问题的策略主要有药物治疗和支架表面改性两种。
[0003]其中药物治疗主要为注射抗凝剂、口服抗凝药物、使用血小板拮抗剂和使用溶栓类药物等，但是药物的使用伴随着出血、药物抵抗和胃肠道反应等副作用发生的风险。
[0004]支架表面改性主要有无机薄膜涂层、药物共混有机涂层、静电自组装固定抗凝分子和化学偶连固定抗凝分子。其中无机薄膜涂层抗凝血功能较好，但是柔韧性差，在支架压握、推送和扩张过程中容易脱落引发血栓造成危害；药物共混有机涂层可以有效的保持抗凝分子活性，但是释放速率过快导致抗凝涂层迅速失效；化学偶连固定抗凝分子能够有效的提高抗凝分子的利用率和化学稳定性，但是会在一定程度影响抗凝分子的活性；静电自组装固定抗凝分子同样可以实现抗凝分子的表面固定，可以更大程度的保留抗凝分子的活性，但是较化学偶连策略固定的抗凝分子化学稳定性和环境稳定性较差。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供血管支架的制备方法、血管支架和血管支架在药物负载领域的应用。
[0007]本专利技术是这样实现的：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种血管支架的制备方法，包括在血管支架表面依次沉积一氧化氮催化释放微纳米粒子和凝血酶抑制剂，对血管支架进行表面修饰。其中，一氧化氮催化释放微纳米粒子包括化合物骨架以及掺杂在化合物骨架中的具有一氧化氮催化释放功能的化合物，且化合物骨架包括酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或多种。凝血酶抑制剂沉积时的固定方式为吸附。
[0009]第二方面，本专利技术提供一种血管支架，由前述实施方式任一项的制备方法制得。
[0010]第三方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的血管支架在制备血管修复制品或血管修复动物模型中的应用。
[0011]本专利技术具有以下有益效果：
[0012]本专利技术提供一种具有一氧化氮催化释放和凝血酶抑制剂可控洗脱的血管支架及其制备方法和应用，通过使用酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或多种为化合物骨架，掺杂了具有一氧化氮催化释放功能的化合物得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子在室温常压条件下化学结构稳定，表面的活性反应官能团能够接枝其他分子或接枝到其
他材料表面，有效的负载药物和控制释放药物，实现药物的可控性洗脱，增加药物的释放时间，提高缓释效果。同时其内部掺杂的具有一氧化氮催化释放功能的化合物能够催化一氧化氮释放，进一步抑制血栓的形成。此外，本专利技术在血管支架的表面以吸附的方式固定了凝血酶抑制剂，相较于共价接枝的方法，吸附固定凝血酶抑制剂能够延长凝血酶抑制剂的洗脱时间，实现凝血酶抑制剂的可控洗脱。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0014]图1为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子的透射电镜图；
[0015]图2为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子中C原子的透射电镜能谱图；
[0016]图3为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子中O原子的透射电镜能谱图；
[0017]图4为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子中Se原子的透射电镜能谱图；
[0018]图5为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子中N原子的透射电镜能谱图；
[0019]图6为实施例1制备得到的血管支架的一氧化氮催化释放速率曲线；
[0020]图7为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子包载化合物的包载速率图；
[0021]图8为实施例1每个步骤制备得到的血管支架的一氧化氮释放速率图；
[0022]图9为实施例1制备得到的血管支架的释药速度曲线；
[0023]图10为实施例1每个步骤制备得到血管支架的凝血时间图；
[0024]图11为实施例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积液离心后的实物图；
[0025]图12为对比例1制备得到的一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积液离心后的实物图；
[0026]图13为空白316L不锈钢片材培养内皮细胞的透射电镜能谱图；
[0027]图14为实施例1的方法制备的316L不锈钢片材培养内皮细胞的透射电镜能谱图；
[0028]图15为对比例2的方法制备的316L不锈钢片材培养内皮细胞的透射电镜能谱图；
[0029]图16为试验例2中培养的内皮细胞数量的柱状图。
具体实施方式
[0030]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产
品。
[0031]第一方面，本专利技术提供一种血管支架的制备方法，包括在血管支架表面依次沉积一氧化氮催化释放微纳米粒子和凝血酶抑制剂，对血管支架进行表面修饰。其中，一氧化氮催化释放微纳米粒子包括化合物骨架以及掺杂在化合物骨架中的具有一氧化氮催化释放功能的化合物，且化合物骨架包括酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或多种。凝血酶抑制剂沉积时的固定方式为吸附。
[0032]在一些血管修复制品或心血管疾病的治疗中，血管支架的使用已经成为主要手段，但是血管支架在实际使用过程中仍存在支架扩张导致的病灶部位血管组织损伤，进一步导致血栓的形成，严重危害病人的健康及生命安全。为解决上述问题，专利技术人提出在血管支架表面依次沉积具有一氧化氮催化释放功能的微纳米粒子和凝血酶抑制剂，以减少血栓的形成。
[0033]一氧化氮(NO)作为信号分子是维持心血管系统平衡的关键因素，具有抑制血小板的激活和聚集的作用。NO抗凝血材料主要有NO释放型和NO催化型两种，其中NO释放型由于NO供体半衰期短释放速度快、负载量有限，限制了其研究和应用；而NO催化型抗凝血材料，利用其分解体内丰度相对稳定的内源性一氧化氮供体的功能，能够实现可控速率范围内的有效释放，避免了NO释放型抗凝血材料的突释和负载量有限的问题。
[0034]凝血酶抑制剂是凝血酶的直接抑制剂，其特异性高、半衰期短、给药灵活，能够有效降低出血率和代谢负担，本专利技术通过药物包载系统可以提高凝血酶抑制剂的利用率，降低代谢压力。
[0035]本专利技术通过使用酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种血管支架的制备方法，其特征在于，包括在血管支架表面依次沉积一氧化氮催化释放微纳米粒子和凝血酶抑制剂，对血管支架进行表面修饰；其中，所述一氧化氮催化释放微纳米粒子包括化合物骨架以及掺杂在所述化合物骨架中的具有一氧化氮催化释放功能的化合物，且所述化合物骨架包括酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或多种；所述凝血酶抑制剂沉积时的固定方式为吸附。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一氧化氮催化释放微纳米粒子是将溶液A、溶液B和溶液C混合后反应，反应结束后固液分离得到；所述溶液A是将酚类化合物、醌类化合物和酮类化合物中的一种或多种溶解到分散介质中制得；所述溶液B是将具有一氧化氮催化释放功能的化合物分散在分散介质中制得；所述溶液C是将含有铜离子的化合物溶解在分散介质中制得；优选地，所述溶液A、溶液B和溶液C混合的比例为1：0.001～100：0～100；更优选地，所述溶液A、溶液B和溶液C混合的比例为1：0.001～10：0～1；优选地，所述溶液A、溶液B和溶液C的浓度均为0.001～100mg/mL；更优选地，所述溶液A的浓度为0.001～10mg/mL，所述溶液B的浓度为0.001～1mg/mL，所述溶液C的浓度为0.001～0.1mg/mL；优选地，所述反应为搅拌或振荡反应，反应温度为0～80℃，反应时间为0.01～72h；更优选地，所述反应的温度为4～40℃，反应时间为2～24h。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酚类化合物包括单酚及其衍生物、儿茶酚及其衍生物、邻苯三酚及其衍生物和间苯三酚及其衍生物中的至少一种；优选地，所述醌类化合物包括苯醌及其衍生物、萘醌及其衍生物、菲醌及其衍生物和蒽醌及其衍生物中的至少一种；优选地，所述酮类化合物包括黄酮类化合物、黄酮醇类化合物、双氢黄酮类化合物中的至少一种；优选地，所述具有一氧化氮催化释放功能的化合物包括具有一氧化氮催化释放功能的离子和/或分子；优选地，所述具有一氧化氮催化释放功能的离子包括铜离子化合物或有机铜离子；更优选地，所述铜离子为Cu
+
或Cu
2+
；优选地，所述具有一氧化氮催化释放功能的分子包括双端为伯氨基的含硫醇或双硫键或硫硒键或硫碲键化合物、硒醇或双硒键或硒碲化合物、碲醇或双碲键化合物的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在血管支架表面固定一氧化氮催化释放微纳米粒子的方法包括：将一氧化氮催化释放微纳米粒子分散于沉积介质中得到一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积液，再将血管支架放入所述一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积液中沉积，得到具有一氧化氮催化释放功能的血管支架；优选地，所述一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积的固定方式包括吸附、静电作用、共价接枝或桥联锚定的任一种；优选地，所述一氧化氮催化释放微纳米粒子沉积液的浓度为0.001～100mg/mL，更优选为0.05～10mg/mL；
优选地，所述沉积介质包括pH4～12的蒸馏水、PBS缓冲液、Tris
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志禄，王文轩，牟小辉，杜泽煜，王颖，张文泰，
申请(专利权)人：东莞市人民医院，
类型：发明
国别省市：