吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法和应用技术

本发明专利技术属于制药技术领域，具体公开了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用。尤其涉及通式(Ⅰ)中化合物及其药学上可接受的盐，该药物可以用于预防和/或治疗与TRPV1和/或MOR活性相关的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症；本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；

【技术实现步骤摘要】
吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于制药
，具体涉及一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚啉哌啶脲类化合物为活性成分。

技术介绍

[0002]疼痛是一种与现实或潜在的组织损伤相关的痛苦体验，包含了感觉、情绪、认知和社会四方面的成分。根据其时程不同，疼痛可分为急性痛和慢性痛：前者发生于组织损伤，对机体具有警示和保护作用；而后者是由神经损伤或神经活动异常引起的长时程病理变化所介导，是目前临床亟需解决的一大难题。但是，由于人们对慢性痛产生机制的认识还不充分，现有镇痛药物疗效欠佳或副作用显著，多数慢性痛病人得不到及时、有效的镇痛治疗。因此关于慢性痛机制的研究和新型镇痛药物的研发具有重要意义。
[0003]瞬时受体电位香草亚型1(TRPV1)又称为辣椒素受体，广泛分布于中枢或外周神经系统的痛觉传递或调节区域，可被辣椒素、伤害性热刺激(>43℃)和酸性pH等所激活，在伤害性感受的形成中起重要作用。该受体作为一种具有高钙通透性的非选择性阳离子通道发挥作用，其激活导致细胞内钙离子增加，从而刺激初级感觉神经元，最终导致中枢痛觉。TRPV1拮抗剂可以抑制伤害性信号从外周到中枢神经系统的传递，以及阻断与该受体相关的其他病理状态。因此，TRPV1拮抗剂已成为一种新的、有前景的止痛和抗炎药物，尤其是用于慢性疼痛和炎性痛觉过敏。
[0004]阿片类药物是治疗癌症、创伤或手术相关疼痛的最有效的镇痛剂之一。在传入痛觉通路中主要发现了三种阿片受体：MU、DOR和KAPPA
‑
阿片受体(分别为MOR、DOR和KOR)。其中，μ
‑
阿片受体(MOR)激动剂为临床上主要使用的阿片类药物。但是，长期使用此类药物会导致脊髓区和背根节中趋化因子、促炎细胞因子和伤害性神经递质的表达和释放，从而对抗了阿片受体的镇痛作用，导致了药物的耐受与用药剂量的增加，降低了镇痛作用。
[0005]据文献(Bao Y,et al.Channels(Austin)2015,9(5):235
‑
243.)报道TRPV1和MOR受体之间存在着紧密的联系。TRPV1拮抗剂SB366791可抑制大鼠对吗啡的耐受性和耐受性诱导的热痛觉过敏，增强了吗啡的镇痛作用并显著减轻了小鼠的戒断症状。因此，研发新型的具有TRPV1拮抗和MOR激动的双靶点药物即可以利用两者的相互作用来增强药物的镇痛活性，也寄希望降低使用单一药物时发生的副作用，具有成为新型镇痛药物的潜力。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚啉哌啶脲类化合物为活性成分。苯基哌啶类结构为阿片类镇痛药芬太尼的镇痛活性中心，而哌啶脲结构则为TRPV1拮抗剂经典的镇痛活性结构，因此将两者进行糅合设计出即具有μ阿片受体激动活性也有TRPV1受体拮抗活性的化合物，从而对由TRPV1和/或MOR介导的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、
神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症具有更好的预防和/或治疗效果。
[0007]本专利技术提供了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构；
[0008][0009]式(Ⅰ)中：
[0010]R选自等；Ar为苯基或芳香杂环基等。
[0011]优选地，所述Ar为3,4
‑
二氯
‑
苯基、2,5
‑
二氯
‑
苯基、2,4
‑
二甲基苯基、2,5
‑
二甲基
‑
苯基、2,4,6三甲基
‑
苯基等。
[0012]优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物为双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构的药学上可接受的盐。
[0013]优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
[0014]优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，具体为以下化合物：
[0015]N
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0016]N
‑
(2,5
‑
二甲基苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0017]N
‑
(2,5
‑
二氯苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0018]N
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0019]N
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0020]N
‑
(2,5
‑
二甲基苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0021]N
‑
(2,5
‑
二氯苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺、
[0022]N
‑
三甲基
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]‑
1'
‑
甲酰胺。
[0023]优选的，吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物为上述化合物的药学上可接受的盐。
[0024]本专利技术提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所示结构：式(Ⅰ)中：R选自Ar为苯基或芳香杂环基。2.根据权利要求1所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所示结构的药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。4.根据权利要求1或2所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，具体为下述化合物：N
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(2,5
‑
二甲基苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(2,5
‑
二氯苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑1‑
丙酰螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(2,5
‑
二甲基苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺、N
‑
(2,5
‑
二氯苯基)
‑1‑
(4
‑
(三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：严琳，宋德朴，王国豪，陈英达，王冰新，郭宁，邵芦莲，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：