孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，具体涉及孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法和应用该中间体的方法。本发明专利技术公开了一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，以1,1

【技术实现步骤摘要】
孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法和应用该中间体的方法。

技术介绍

[0002]孟鲁司特钠，是一种平喘抗炎和抗过敏药，用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。其化学名称是1
‑
[[[(1R)
‑1‑
[3
‑
[(1E)
‑2‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉)乙烯基]苯基]‑3‑
[2
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
[0003][0004]侧链部分1
‑
巯甲基环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。1
‑
巯甲基环丙基乙酸，CAS号为162515
‑
68
‑
6，其结构式为
[0005]以1,1
‑
环丙基二甲醇为起始原料制备1
‑
巯甲基环丙基乙酸是目前现有技术中普遍采用的方法。但是，由于1,1
‑
环丙基二甲醇价格昂贵，因此如何提高原料1,1
‑
环丙基二甲醇的利用率是本领域技术人员研究的重点和难点。
[0006]譬如在CN105541786A中公开了一种1
‑<br/>巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其以一种新的中间体6
‑
卤甲基
‑
5,7
‑
二氧杂螺[2.5]辛烷为基础，通过1,1
‑
环丙基二甲醇与2
‑
卤代
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷在固体酸催化剂的存在下进行缩醛交换反应得6
‑
卤甲基
‑
5,7
‑
二氧杂螺[2.5]辛烷后，再依次制备羟甲基环丙基乙酸甲酯、1
‑
溴甲基环丙基乙酸甲酯、1
‑
氰甲基环丙基乙酸甲酯、1
‑
羟甲基环丙基乙腈、1
‑
溴甲基环丙基乙腈、1
‑
异硫脲甲基环丙基乙腈氢溴酸盐，最终得到目标侧链1
‑
巯基甲基环丙基乙酸。该方法工艺路线较长，且制备过程中需要先闭环再开环，导致生成不必要的副产物，进一步降低了产品收率(52.5％)。
[0007]在US5523477A中同样公开了一种1
‑
巯甲基环丙基乙酸的制备方法，在该文献中利用亚硫酰氯先将1,1
‑
环丙基二甲醇转化成相应的环状硫酸酯，再开环合成1
‑
巯基甲基环丙基乙酸。但是这种合成路线中，由于环状硫化物开环的产率低，副产物多，分离困难，需要多次萃取和转换，不仅后处理工艺繁琐，而且也使得原料1,1
‑
环丙基二甲醇的利用率很低。
[0008]尽管在现有技术中存在这样或者那样的一些方法，能够通过1,1
‑
环丙基二甲醇来制备1
‑
巯甲基环丙基乙酸，但是如何简化合成路线，降低合成成本，提高合成收率以及产物纯度，仍然是本领域技术人员研究的重点和难点。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是目前通过1,1
‑
环丙基二甲醇来制备1
‑
巯甲基环丙基乙酸的技术方案中均存在的合成路线长、生产成本高、收率低等影响孟鲁司特钠中间体大规模生产的问题。
[0010]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，该中间体具有如下结构：
[0011][0012]进一步地，本专利技术还公开了上述孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其合成路线如下：
[0013][0014]将化合物VI溶于有机溶剂后，加入SOCl2形成混合物，将混合物加热至40～80℃反应8
‑
12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到化合物V。
[0015]优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯中的一种或几种。
[0016]优选地，所述化合物VI与SOCl2的摩尔比为1:(3～6)。
[0017]进一步地，在本专利技术中还公开了应用该中间体制备孟鲁司特钠侧链的方法，包括以下步骤：
[0018]第一步，氰基取代，制备得到化合物IV，其合成路线为，
[0019][0020]第二步，将化合物IV与硫化物反应后，再在碱性条件下水解得到1
‑
巯甲基环丙基乙酸。
[0021]进一步优选地，所述硫化物为硫脲或硫代乙酸钾，其合成路线分别为：
[0022](1)当硫化物为硫脲时：
[0023][0024](2)当硫化物为硫代乙酸钾时：
[0025][0026]进一步优选地，所述氰化物为氰化钠或氰化钾。
[0027]优选地，氰基取代中溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
[0028]优选地，所述化合物V与氰化物的摩尔比为1:(1～2)。
[0029]进一步优选地，所述化合物IV与硫脲的反应溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种。
[0030]进一步优选地，所述化合物IV与硫脲的摩尔比为1:(1～1.5)。
[0031]进一步优选地，所述化合物IV与硫代乙酸钾的反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯中的一种或几种。
[0032]进一步优选地，所述化合物IV与硫代乙酸钾的摩尔比为1:(1～1.5)。
[0033]进一步优选地，碱水解采用氢氧化钠溶液。
[0034]进一步优选地，所述化合物III与氢氧化钠的摩尔比为1:(4～10)。
[0035]进一步优选地，所述化合物II与氢氧化钠的摩尔比为1:(5～15)。
[0036]本专利技术公开了一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，以1,1
‑
环丙烷二甲醇为原料经氯化得到新的中间体化合物，然后再经氰基取代、硫化反应、碱水解得到目标化合物1
‑
巯甲基环丙基乙酸，在该过程中不需要先闭环再开环，整个制备过程工艺简单，且经实验该合成路线收率高，终产物纯度高，后处理简单，而且可以极大提高原料1,1
‑
环丙烷二甲醇的利用率，相较于目前现有技术中的合成技术，生产成本低，符合工业化大规模生产的需要。
具体实施方式
[0037]为了更好的理解本专利技术，下面我们结合具体的实施例对本专利技术进行进一步的阐述。
[0038]除非有特殊说明，在本专利技术实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0039]实施例1化合物V的制备
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，其特征在于，该中间体具有如下结构：2.权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：将化合物VI溶于有机溶剂后，加入SOCl2形成混合物，将混合物加热至40～80℃反应8
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12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到化合物V。3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其特征在于，任意优选以下一项或多项条件，a.所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯中的一种或几种；b.所述化合物VI与SOCl2的摩尔比为1:(3～6)。4.应用权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体制备孟鲁司特钠侧链的方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，氰基取代，制备得到化合物IV，其合成路线为，第二步，将化合物IV与硫化物反应后，再在碱性条件下水解得到1
‑
巯甲基环丙基乙酸。5.根据权利要求4所述的制备孟鲁司特钠侧链的方法，其特征在于，所述硫化物为硫脲或硫代乙酸钾，其合成路线分别为：(1)当硫化物为硫脲时：(2)当硫化物为硫代乙酸钾时：6.根据权利要求4所述的制备孟鲁司特钠侧链的方法，其特征在于，所述氰化物为氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，尹强，徐春涛，邱磊，宋继国，万新强，孙伟振，朱萍，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：