含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术首次实现了在色氨酸七号位的马来酰亚胺化，操作过程简单，无导向基团，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得，并且该化合物能高效连接生物分子基团，具有较大的药物研发研究前景，为研发抗肿瘤药物提供了新的方案。抗肿瘤药物提供了新的方案。

【技术实现步骤摘要】
含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法与应用
(一)

[0001]本专利技术涉及一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
(二)
技术介绍

[0002]马来酰亚胺及其衍生物在药物化学和化学生物学中发挥着重要作用。它们不仅是药物的重要组成部分，还可以通过迈克尔加成作为偶联生物活性分子的生物相容性手柄，为构建ADC提供了有力的工具，例如FDA批准的抗癌药物rentuximab vedotin和trastuzumab emtansine。另一方面，多肽是重要的生物活性分子，在药物化学、生物技术和化学生物学等领域有着广泛的应用。近年来，一些基于Trp残基的后期修饰的方法已被成功开发出来。而传统对于Trp残基的后期修饰的方法：通常需要先在Trp的吲哚杂环的1号上引入保护基团或导向基团，完成其他位点的修饰后，最后脱保护或导向基团，实现修饰。这类方法方法步骤繁多，反应收率低，这些存在的问题大大的降低了对于含Trp的多肽的后期修饰研究的进展。
(三)
技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0005]第一方面，本专利技术提供一种式(I)所示的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，
[0006][0007]式(I)中，AA为氨基酸残基，m为氨基酸残基的个数，取0～4的自然数，当m＝0时，R2直接与色氨酸残基的氨基端连接；<br/>[0008]R1为氨基酸羧基端保护基(包括但不限于：
‑
OMe、
‑
OEt)；
[0009]R2为氨基酸氨基端保护基(包括但不限于：Boc
‑
、Cbz
‑
、Ac
‑
)；
[0010]R3为H、
[0011]优选的，所述含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物为下式之一：
[0012][0013]第二方面，本专利技术提供一种上述式(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物的制备方法，所述方法包括：以式(II)所示的含色氨酸多肽为底物，加入式(III)化合物，在催化剂、添加剂、氧化剂存在下，于溶剂中、在70
‑
90℃(优选80℃)下搅拌反应6～24小时，所得反应混合物经后处理，制得式(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物；
[0014][0015]所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(CAS:12354
‑
85
‑
7)；所述添加剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(CAS：189114
‑
61
‑
2)；所述氧化剂为氧化银；所述溶剂为二氯甲烷；
[0016]所述式(II)所示的含色氨酸多肽、式(III)化合物、添加剂、催化剂、氧化剂的物质
的量之比为1:2～3:0.1～0.25:0.4～1:1～1.5(优选1：3:0.2：0.5:1)。
[0017]由于一号位特戊酰基(Piv)的导向作用，可增加色氨酸吲哚七号位C
‑
H活化的独特反应性和对后期肽功能化的官能团的耐受性。使马来酰亚胺实现在色氨酸吲哚七号位的碳氢活化反应。
[0018]进一步，所述溶剂的体积以所述底物的物质的量计为30
‑
50mL/mmol(优选50mL/mmol)。
[0019]进一步，所述后处理为：将乙酸乙酯和水加入到反应液中进行萃取，取有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、取滤液真空浓缩，即得粗品；以体积比为4:1的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对粗品进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，减压除去溶剂，干燥，得到(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物。
[0020]本专利技术推荐所述乙酸乙酯和水的体积比为2：1。
[0021]第三方面，本专利技术还提供上述含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0022]进一步，所述肿瘤为肺癌(A549细胞)。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：本专利技术化合物通过钯催化色氨酸，首次实现了在色氨酸七号位的马来酰亚胺化，操作过程简单，无导向基团，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得；并且该化合物具有一定抗肿瘤活性，且能高效连接生物分子基团，具有较大的药物研发研究前景，为研发药物提供了新的方案。
(四)附图说明
[0024]图1为马来酰亚胺化衍生物(Ia)的抗肿瘤活性研究；
[0025]图2为马来酰亚胺化衍生物(Ib)的抗肿瘤活性研究；
[0026]图3为马来酰亚胺化衍生物(Ic)的抗肿瘤活性研究；
[0027]图4为马来酰亚胺化衍生物(Id)的抗肿瘤活性研究；
[0028]图5为马来酰亚胺化衍生物(Ie)的抗肿瘤活性研究；
[0029]图6为马来酰亚胺化衍生物(If)的抗肿瘤活性研究；
[0030]图7为马来酰亚胺化衍生物(Ig)的抗肿瘤活性研究；
[0031]图8为马来酰亚胺化衍生物(Ih)的抗肿瘤活性研究；
[0032]图9为马来酰亚胺化衍生物(Ii)的抗肿瘤活性研究；
[0033]图10为马来酰亚胺化衍生物(Ij)的抗肿瘤活性研究；
[0034]图11为马来酰亚胺化衍生物(Ik)的抗肿瘤活性研究；
[0035]图12为马来酰亚胺化衍生物(Il)的抗肿瘤活性研究；
[0036]图13为马来酰亚胺化衍生物(Im)的抗肿瘤活性研究。
(五)具体实施方式
[0037]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：
[0038]实施例1：化合物(Ia)的制备
[0039][0040]如式IIa所示含色氨酸线性多肽(80.42mg，0.2mmol)，马来酰亚胺(58.22mg，0.6mmol)，双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(15.12mg，0.04mmol)，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(61.82mg，0.1mmol)，氧化银(46.2mg，0.2mmol)称于圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷。盖上胶塞反应物加热至80摄氏度8小时。将40mL乙酸乙酯和20mL水加入到反应液中。有机层分别用20mL 1N盐酸，20mL饱和碳酸氢钠，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到的粗产物通过硅胶柱或制备硅胶板进一步纯化(乙酸乙酯：石油醚＝4：1)收集得到的含目标化合物的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，获式Ia所示的化合物纯品82.5mg(收率83％)。
[0041]1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(dd,J本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，式(I)中，AA为氨基酸残基，m为氨基酸残基的个数，取0～4的自然数，当m＝0时，R2直接与色氨酸残基的氨基端连接；R1为氨基酸羧基端保护基；R2为氨基酸氨基端保护基；R3为H、为H、2.如权利要求1所述的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，其特征在于：R1为
‑
OMe或
‑
OEt。3.如权利要求1所述的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，其特征在于：R2为Boc
‑
、Cbz
‑
或Ac
‑
)。4.如权利要求1所述的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，其特征在于所述含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物为下式之一：
5.如权利要求1所述的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式(II)所示的含色氨酸多肽为底物，加入式(III)化合物，在催化剂、添加剂、氧化剂存在下，于溶剂中、在70
‑
90℃下搅拌反应6～24小时，所得反应混合物经后处理，制得式(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物；所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述添加剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱勍，严佳辉，姜吉瞳，王鹏，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：