一种纳米药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及纳米药物载体材料技术领域，尤其涉及一种纳米药物及其制备方法和应用。所述纳米药物，包括：磷酸钙基质；以及辛伐他汀，所述辛伐他汀包裹于所述磷酸钙基质的内部，骨靶向材料，所述骨靶向材料由羧甲基葡聚糖与多肽连接而成，所述骨靶向材料通过所述羧甲基葡聚糖修饰于所述磷酸钙基质的至少部分外表面上。本发明专利技术通过共沉淀的方式将疏水性促骨形成药物辛伐他汀封装于磷酸钙刚性基质内部，并在磷酸钙刚性基质外表面修饰具有靶向到成骨细胞功能的骨靶向材料，所得纳米药物将促骨形成药物辛伐他汀和磷酸钙刚体基质递送到骨骼部位，提高骨质疏松治疗效果的同时，显著降低了药物副作用。副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及纳米药物载体材料
，尤其涉及一种纳米药物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]骨质疏松是一种在全球范围内普发的疾病，其间接或直接引发的各部位骨折会极大地降低患者生活质量。目前，临床上的主流治疗药物，如双膦酸盐、甲状旁腺激素等都有各自的缺陷，因此利用纳米药物提高治疗效果，降低副作用是极具前景的方案之一。
[0003]磷酸钙作为骨骼和牙齿的主要成分之一，由于其固有的生物相容性和生物可降解性，细胞毒性小，是一种良好的药物载体。此外，磷酸钙降解后产生的钙离子本身就有辅助治疗骨质疏松的效果，因此磷酸钙是极佳的抗骨质疏松类药物载体。
[0004]辛伐他汀是一种HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，目前临床上常用于降低血脂，治疗高胆固醇血症。但有研究发现其具备治疗骨质疏松的能力，辛伐他汀能够促进骨形态发生蛋白BMP2的基因表达，而BMP2可以介导一系列骨形成相关基因转录，最终加快骨形成与修复。然而，在辛伐他汀治疗骨质疏松的实际应用过程中，仍有以下几个尚待解决的问题：无法特异性的在骨骼处聚集、多种副作用和易被代谢降解。
[0005]CN106999630A公开了一种将非晶形聚磷酸钙微粒修饰在钛合金表面实现生物功能化的方法；在使用非晶形聚磷酸钙微粒进行表面改性后，肽支架更能够支持骨细胞的生长并增强了骨细胞的功能活性，因此该方案中的非晶形聚磷酸钙微粒具有用于骨植入物的潜力。CN103480039A公开了一种高强度的磷酸钙复合纳米材料骨水泥，通过掺入氧化铝纳米管，该骨水泥材料综合性能好，抗压强度高，并具有良好的注射型，适用于硬组织骨的缺损修复、骨质疏松的治疗以及骨折的固定和治疗。目前，磷酸钙材料在骨骼疾病上主要作为患者体内的植入物，例如上述CN106999630A和CN103480039A，而并非作为静脉注射的纳米药物载体。
[0006]因此，提供一种基于磷酸钙的纳米药物，将抗骨质疏松药物特异性的递送至骨骼，同时起到增加疗效和减少副作用的效果，在骨质疏松治疗领域具有重要意义。
[0007]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种纳米药物，该纳米药物在治疗骨质疏松方面具备更好的效果；本专利技术的另一目的在于，提供该纳米药物的制备方法和应用。
[0009]具体地，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]本专利技术提供一种纳米药物，包括：
[0011]磷酸钙基质；以及
[0012]辛伐他汀，所述辛伐他汀包裹于所述磷酸钙基质的内部，
[0013]骨靶向材料，所述骨靶向材料由羧甲基葡聚糖与多肽连接而成，所述骨靶向材料
通过所述羧甲基葡聚糖修饰于所述磷酸钙基质的至少部分外表面上，
[0014]其中，
[0015]所述多肽的结构式如下：
[0016][0017]本专利技术发现，通过上述方案，有利于提升纳米药物在治疗骨质疏松方面的效果。
[0018]具体而言，该纳米药物以具有丰富空腔结构的磷酸钙为刚性基质，将促骨形成药物辛伐他汀包裹于磷酸钙基质中，同时利用羧甲基葡聚糖表面丰富的官能团在磷酸钙基质外表面修饰骨靶向材料，可以实现辛伐他汀的靶向递送，并且，该纳米药物可以有效提高药物体内循环时间和骨骼处聚集效果，同时降低脱靶效应，进而提升药物对骨质疏松的治疗效果，降低药物副作用。
[0019]为了更进一步地提高该纳米药物的疗效，本专利技术对其进行了优化，具体如下：
[0020]作为优选，所述羧甲基葡聚糖的平均分子量为5000
‑
80000Da；例如：5000Da、8000Da、10000Da、20000Da、30000Da、40000Da、60000Da、70000Da或80000Da。
[0021]作为优选，所述羧甲基葡聚糖的羧甲基取代度为0.3
‑
0.75；例如：0.3、0.4、0.5、0.6或0.75。
[0022]作为优选，所述辛伐他汀为疏水性辛伐他汀；针对本专利技术的药物体系，选用疏水性辛伐他汀，治疗效果更佳。
[0023]作为优选，按质量比计，磷酸钙基质：辛伐他汀：骨靶向材料＝(30
‑
150)：(0.2
‑
2)：(5～40)。
[0024]作为优选，所述纳米药物的粒径为167.6
‑
196.8nm；例如：167.6nm、169.1nm、169.9nm、170.3nm、170.7nm、173.2nm、173.6nm、175.2nm、175.7nm、176.4nm、177.1nm、178.1nm、178.2nm、179.8nm、182.7nm、183.1nm、185.3nm、185.5nm、192.1nm、195.7nm或196.8nm，优选为175.7
‑
183.1nm。
[0025]作为优选，所述纳米药物的分散度为0.176
‑
0.246；例如：0.176、0.181、0.181、0.193、0.196、0.198、0.199、0.204、0.204、0.206、0.207、0.215、0.219、0.22、0.221、0.225、0.233、0.233、0.235或0.243。
[0026]本专利技术中，分散度是指纳米颗粒在水中的分散程度，通常与1作比较，越接近1表示分散性越不好，越接近0表示分散性越好；本专利技术的纳米药物的分散度为0.176～0.246，具有良好的分散性。
[0027]作为优选，所述纳米药物中，磷酸钙基质对辛伐他汀的包裹率为7.3
‑
31.0％；例如：7.3％、13.2％、24.8％、28.7％、30.3％、30.9％或31.0％，优选为30.3％。
[0028]本专利技术同时提供以上所述的纳米药物的制备方法，包括：
[0029]S1、将辛伐他汀和有机溶剂混合得辛伐他汀溶液，将氯化钙和乙二醇混合得氯化钙溶液，将所述辛伐他汀溶液和所述氯化钙溶液混合，得第一混合液；将所述第一混合液与多聚磷酸钠溶液混合均匀后离心，而后进行超声复溶，得第一分散液，所述第一分散液中含有包覆有辛伐他汀的磷酸钙基质；
[0030]将羧甲基葡聚糖溶于去离子水得羧甲基葡聚糖溶液，而后将所述羧甲基葡聚糖溶液与EDC溶液和NHS溶液混合，得第二混合液；将多肽的水溶液与所述第二混合液混合均匀后透析，冻干后得骨靶向材料；
[0031]S2、将所述骨靶向材料溶于去离子水，得第一溶液；将所述第一分散液与所述第一溶液混合均匀后离心，而后进行超声复溶，得第二分散液，所述第二分散液中含有纳米药物；
[0032]本专利技术还发现，通过上述方式，可制得效果更佳的纳米药物。
[0033]其中，采用多聚磷酸钠和氯化钙共沉淀法制备得到磷酸钙纳米颗粒，疏水性促骨形成药物辛伐他汀通过与多聚磷酸钠和氯化钙共沉淀，封装在磷酸钙基质中；具有靶向到成骨细胞能力的多肽(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物，其特征在于，包括：磷酸钙基质；以及辛伐他汀，所述辛伐他汀包裹于所述磷酸钙基质的内部，骨靶向材料，所述骨靶向材料由羧甲基葡聚糖与多肽连接而成，所述骨靶向材料通过所述羧甲基葡聚糖修饰于所述磷酸钙基质的至少部分外表面上，其中，所述多肽的结构式如下：2.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述羧甲基葡聚糖的平均分子量为5000
‑
80000Da；和/或，所述羧甲基葡聚糖的羧甲基取代度为0.3
‑
0.75；和/或，所述辛伐他汀为疏水性辛伐他汀。3.根据权利要求1或2所述的纳米药物，其特征在于，按质量比计，磷酸钙基质：辛伐他汀：骨靶向材料＝(30
‑
150)：(0.2
‑
2)：(5～40)。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物的粒径为167.6
‑
196.8nm；和/或，所述纳米药物的分散度为0.176
‑
0.246。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中，磷酸钙基质对辛伐他汀的包裹率为7.3
‑
31.0％。6.权利要求1
‑
5任一项所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括：S1、将辛伐他汀和有机溶剂混合得辛伐他汀溶液，将氯化钙和乙二醇混合得氯化钙溶液，将所述辛伐他汀溶液和所述氯化钙溶液混合，得第一混合液；将所述第一混合液与多聚磷酸钠溶液混合均匀后离心，而后进行超声复溶，得第一分散液；将羧甲基葡聚糖溶于去离子水得羧甲基葡聚糖溶液，而后将所述羧甲基葡聚糖溶液与EDC溶液和NHS溶液混合，得第二混合液；将多肽的水溶液与所述第二混合液混合均匀后透析，冻干后得骨靶向材料；S2、将所述骨靶向材料溶于去离子水，得第一溶液；将所述第一分散液与所述第一溶液混合均匀后离心，而后进行超声复溶。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在制备第一分散液的方法中，所述辛伐他汀溶液的浓度为20
‑
200mg/mL；优选为50
‑
200...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴雁，潘子安，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：