一种手性桥环酮及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)

【技术实现步骤摘要】
一种手性桥环酮及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体的，本专利技术涉及一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)
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三环[4.2.1.0
3,8
]壬烷
‑2‑
酮及其制备方法。

技术介绍

[0002]电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884
‑
6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684
‑
691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217
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1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485
‑
496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
[0003]然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359
‑
371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14):1475
‑
1482)。
[0004]在WO2020/155953、CN111517930A、WO2020/155952、CN111517939A中公开了一种新型的电压门控钙通道α2δ抑制剂的制备方法，用到的关键中间体(1S,3R,6S,8S)
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三环[4.2.1.0
3,8
]壬烷
‑2‑
酮是消旋体，依赖于后期拆分，生产成本高，收率低。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)
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三环[4.2.1.0
3,8
]壬烷
‑2‑
酮及其制备方法。
[0006]所述方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，成本低，收率高，原料可以回收重复利用，适宜大规模工业化生产。
[0007]本专利技术的另一个目的是提供了用于制备所述手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)
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三环[4.2.1.0
3,8
]壬烷
‑2‑
酮的中间体。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供了所述手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)
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三环[4.2.1.0
3,8
]壬烷
‑2‑
酮的中间体的制备方法。
[0009]本专利技术提供了一种式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]本专利技术提供了一种式(I)化合物制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
的摩尔比为1:0.5；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:1.5；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:2；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:2.5；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:3。
[0020]本专利技术的一些实施方案中，化合物1E制备化合物1F反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为20:1
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120:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为25:1
‑
100:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为40:1
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60:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为25:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为20:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为30:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为40:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为50:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为60:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为80:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为100:1；本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为120:1；本专利技术的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、异丙醇或其混合溶剂；本专利技术的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙腈；本专利技术的一些实施方案中，所述有机溶剂选自异丙醇；本专利技术的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
[0021]本专利技术的一些实施方案中，化合物1E制备化合物1F反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，所述化合物1E与水的质量比为1:1
‑
15:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为2.5:1
‑
10:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为1:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为2.5:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为10:1；本专利技术的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为15:1。
[0022]本专利技术的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3
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10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，每1g化合物1F用3
‑
6mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，每1g化合物1F用6mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，每1g化合物1F用10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，每1g化合物1F用3mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，每1g化合物1F用5mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶。
[0023]本专利技术的一些实施方案中，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；本专利技术的一些实施方案中，得到的化合物1F用三氯甲烷重结晶；本专利技术的一些实施方案中，得到的化合物1F用乙腈/水的混合溶剂重结晶；本专利技术的一些实施方案中，得到的化合物1F用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂重结晶。
[0024]本专利技术的一些实施方案中，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所述化合物：2.一种权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾。4.根据权利要求2
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3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1
‑
1:5，优选为1:2
‑
1:4；进一步优选为1:3。5.根据权利要求2
‑
4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2
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甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚。6.根据权利要求2
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5任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，化合物1E与(S)
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(
‑
)
‑1‑
苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1E与(S)
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(
‑
)
‑1‑
苯乙胺的摩尔比为1:0.5
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1:2，优选为1:1
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1:1.5；进一步优选为1:1.1。8.根据权利要求6
‑
7任意一项所述的制备方法，其特征在于，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5
‑
1:3，优选为1:1。9.根据权利要求6
‑
8任意一项所述的制备方法，其特征在于，反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1
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120:1；优选25:1
‑
100:1；进一步优选25:1；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1E与水的质量比为1:1
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15:1，优选为2.5:1。11.根据权利要求6
‑
10任意一项所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3
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10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或
其混合。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂，乙腈/水的体积比为5:1
‑
15:1，优选为10:1。13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1
‑
15:1，优选10:1。14.根据权利要求6
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13任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，化合物1D在pH为9
‑
11时重排得到化合物1E：15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2
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40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4
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20mL；进一步优选用4
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9mL；所述有机溶剂与水的体积比为1:1
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1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N
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二甲基甲酰胺。16.根据权利要求14
‑
15任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D：17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:1
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1:5，优选为1:2。18.根据权利要求16
‑
17任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6
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二甲基吡啶、N,N
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二异丙基乙胺、1,8
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二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、2,4,6三甲基吡啶；优选吡啶或2,6
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二甲基吡啶。19.根据权利要求16
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18任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1
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1:3；优选为1:1
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1:2；进一步优选为1:1.6。20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，化合物1C制备化合物1D的反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯。21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：范江，王兵，陈清平，甘满，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：