用于合成化合物的方法和系统技术方案

一般而言，本发明专利技术涉及合成化合物的方法和用于合成化合物的系统。该方法和系统可以是自动化的。合成化合物的方法包括提供与计算机控制的流动系统流体连通的固体载体，将第一前体共价键合至固体载体，进行至少一种反应，以及从固体载体上裂解化合物。从固体载体上裂解化合物。从固体载体上裂解化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成化合物的方法和系统


[0001]一般而言，本专利技术涉及合成化合物的方法和合成化合物的系统。所述方法和系统可以是自动化的。

技术介绍

[0002]用于临床候选选择的从苗头化合物到先导化合物优化的多维多样化代表了药物发现的组成部分。从潜在的先导化合物开始探索不同的化学空间是药物化学中的常规实践，以了解构效关系(SAR)、优化靶向效力并且改善吸收、分布、代谢和排泄(ADME)性能。然而，实验合成是劳动密集型的工作，因为化学家必须在重复的反应操作和下游纯化上投入大量时间和金钱。在这方面，后期官能化特别有吸引力，因为它可以提供大量基于先导化合物的模拟支架，而无需借助多步从头合成。与此形成鲜明对比的是，由于此类努力的繁琐性质，很少通过早期官能化实现多样化。
[0003]与分批逐步合成相比，多步连续流合成能够将多个合成步骤组合成一个不间断的反应器网络，由此避免分离中间产物的需要，从而实现了自动合成。在流动化学中，化学反应在连续流动的流中进行，而不是在批量生产中。如果这些流体具有反应性，则会发生反应。从繁琐的手动合成过渡到药物分子的自动组装，使得提高了效率、可扩展性、安全性和可重复性，因此引起广泛的学术、工业和社会关注。然而，除了用于其中分子由重复功能单元组成的自动合成肽和寡核苷酸的定义明确的方法(以及越来越多的寡糖)之外，由于结构的多样性，基于小分子的活性药物成分(API)的合成仍然主要是手动操作过程。
[0004]特别地，对于多步连续流合成，目前有两种模型。第一个模拟了石油工业中已经普遍使用的流动过程(图1ii)。已应用相分离器来实现有效的在线分离。然而，每个步骤之间的溶剂/试剂不相容、需要大量泵以及反应器的增加压力限制了流中连续反应步骤的最大数量。
[0005]另一种方法涉及在多步合成中使用负载的试剂和清除树脂(图1iii)。在这种方法中，反应混合物可以在中间步骤后通过聚合物固定的试剂或清除剂，由此避免不必要的试剂干扰后续反应步骤。然而，这种方法的缺点是需要一次又一次地有效地制备和再生试剂和清除剂柱，这最终会降低该过程的效率。
[0006]目前连续流合成存在很多困难。例如，一些考虑因素是各个步骤之间的溶剂和试剂不相容、反应器的压力增加、基材分散以及试剂和清除剂柱需要再生，流中连续步骤的最大数量受到限制，副产物的积累，堵塞风险以及处理链中步骤之间的时间尺度不匹配。
[0007]需要克服或改善上述问题中的至少一个，或至少提供有用的替代方案。

技术实现思路

[0008]本专利技术基于这样的理解，即端对端连续流合成的最新进展遇到许多障碍，这些障碍限制在这种系统中可实现的顺序步骤的数量；这些包括各个步骤之间的溶剂和试剂不相容、累积的副产物形成、堵塞风险以及处理链中的步骤之间的时间尺度不匹配。在所有报告
的连续流API合成中，目标分子以移动方式通过顺序转换生长。
[0009]专利技术人发现，通过合并固相合成(SPS)和连续流动操作，这能够实现活性药物成分的按钮式自动化多步合成。然而，为了提供简化的解决方案，还必须克服其他问题。为此，本专利技术是有利的，因为对该方法中的连续步骤的最大数量没有限制。此外，系统需要更少的泵。该方法还有利地最小化或消除试剂/溶剂的不相容性并且最小化基础设施。此外，虽然现有技术实例只能对先导化合物进行“后期”官能化，但本公开的专利技术可以在先导化合物上产生“早期”和“后期”修饰。例如，本文展示了在连续执行32小时后以65％的分离产率对普雷沙替尼(prexasertib)进行简化的六步合成。此外，由于依次序的各个合成步骤之间没有相互作用，已建立的化学配方文件(CRF)被直接采用或稍作修改以合成二十三种普雷沙替尼衍生物，从而实现自动化的后期和早期多样化。灵活的CRF、紧凑且通用的反应器系统以及丰富多样的可用合成方法和化学原料，使本专利技术朝着按需分子合成的目标迈出重要一步，并且实现具有更广泛范围的反应条件和反应类型的多步自动化。
[0010]因此，本专利技术提供合成化合物的方法，包括：
[0011]a)提供与计算机控制的流动系统连通的固体载体；
[0012]b)将第一前体共价结合至固体载体上以在固体载体上形成延伸物；
[0013]c)进行至少一种反应，所述反应包括：
[0014]i)用第一溶剂调节延伸物；
[0015]ii)使第一反应物与延伸物反应以在固体载体上合成化合物；和
[0016]d)从固体载体上裂解化合物；
[0017]其中第一前体、第一溶剂和第一反应物可通过计算机控制的流动系统递送至基材。
[0018]在一些实施方案中，第一反应物提供于第一溶剂中。
[0019]在一些实施方案中，方法在用第一溶剂洗涤化合物的步骤(cii)之后还包括步骤(ciii)。
[0020]在一些实施方案中，方法在调节步骤(ci)之前还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
[0021]在一些实施方案中，方法在洗涤步骤(ciii)之后还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
[0022]在一些实施方案中，方法还包括改变反应温度的步骤。
[0023]在一些实施方案中，固体载体是2
‑
氯三苯甲基氯树脂。
[0024]在一些实施方案中，第一前体包含氨基部分。
[0025]在一些实施方案中，至少一种反应是SN2反应、肼缩合、索普反应、克莱森缩合、S
N
Ar反应、酰胺偶联、N
‑
三氟甲磺酸酯化、还原胺化、苯肼环化、吡唑环化、点击化学反应或光延反应。
[0026]在一些实施方案中，第一前体还包含第二部分，所述第二部分选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、羰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基、四唑基、羟基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、肼基或氰基烷基酰基。
[0027]在一些实施方案中，使用三氟乙酸来裂解化合物。
[0028]本专利技术还提供合成普雷沙替尼、其衍生物、盐、溶剂化物或立体异构体的方法，包括：
[0029]a)提供与计算机控制的流动系统连通的2
‑
氯三苯甲基氯树脂；
[0030]b)将式(I)化合物共价键合至2
‑
氯三苯甲基氯树脂以在2
‑
氯三苯甲基氯树脂上形成延伸物，式(I)化合物是：
[0031]T
‑
M
‑
NHR1ꢀꢀ
(I)
[0032]其中M是任选经取代的烷基；
[0033]T选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
[0034]R1选自H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基；
[0035]c)进行第一反应，第一反应包括：
[0036]i)用第一溶剂调节延伸部；
[0037]ii)将式(II本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种合成化合物的方法，包括：a)提供与计算机控制的流动系统流体连通的固体载体；b)将第一前体共价结合至固体载体以在其上形成延伸物；c)进行至少一种反应，所述反应包括：i)用第一溶剂调节延伸物；ii)使第一反应物与延伸物反应以在固体载体上合成化合物；和d)从固体载体上裂解化合物；其中第一前体、第一溶剂和第一反应物能够通过计算机控制的流动系统递送至固体载体。2.根据权利要求1所述的方法，其中在第一溶剂中提供第一反应物。3.根据权利要求1或2所述的方法，在用第一溶剂洗涤化合物的步骤(cii)之后还包括步骤(ciii)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，在调节步骤(ci)之前还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，在洗涤步骤(ciii)之后还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中固体载体是2
‑
氯三苯甲基氯树脂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，还包括改变反应温度的步骤。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中第一前体包含氨基部分。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中至少一种反应选自SN2反应、肼缩合、索普反应、克莱森缩合、S
N
Ar反应、酰胺偶联、N
‑
三氟甲磺酸酯化、还原胺化、苯肼环化、吡唑环化、点击化学反应或光延反应。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中第一前体还包含第二部分，所述第二部分选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、羰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基、四唑基、羟基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、肼基或氰基烷基酰基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中使用三氟乙酸来裂解化合物。12.一种合成普雷沙替尼、其衍生物、盐、溶剂化物或立体异构体的方法，包括：a)提供与计算机控制的流动系统连通的2
‑
氯三苯甲基氯树脂；b)将式(I)化合物共价键合至2
‑
氯三苯甲基氯树脂以在2
‑
氯三苯甲基氯树脂上形成延伸物，式(I)化合物是：T
‑
M
‑
NHR1ꢀꢀꢀꢀ
(I)其中M是任选经取代的烷基；T选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；R1选自H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基；c)进行第一反应，所述第一反应包括：i)用第一溶剂调节延伸物；ii)将式(II)化合物与延伸物反应以在固体载体上合成第一中间体，式(II)化合物是：
其中V选自任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；W选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴杰，赛义夫，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，
类型：发明
国别省市：