尿石素和免疫疗法治疗的组合制造技术

本发明专利技术涉及尿石素和治疗剂组合，特别是尿石素和免疫疗法治疗(如PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尿石素和免疫疗法治疗的组合
专利

[0001]本专利技术涉及尿石素和治疗剂组合，特别是尿石素和免疫疗法治疗(如PD
‑
1拮抗剂等免疫检查点阻断疗法)组合。本专利技术还涉及包含所述组合的药物合成物、所述药物合成物的制备工艺以及使用所述合成物治疗疾病的方法。

技术介绍

[0002]拟采用尿石素治疗与线粒体活性不足有关的各种病症，包括肥胖症、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、情绪障碍、应激、焦虑障碍；用于体重管理，或改善肌肉表现或精神表现。参见WO2012/088519(艾美珍第斯股份公司)。在WO2007/127263(加州大学校董会)中，对使用尿石素治疗各种肿瘤性疾病进行了描述。
[0003]国际专利出版物WO2014/004902(源于申请PCT/US2013/48310)公开了一种增加细胞自噬(具体包括线粒体自噬)的方法，包括使细胞接触有效量的尿石素或其可药用盐，从而增加细胞自噬(具体包括线粒体自噬)。可向患有以下疾病或病症的受试者给药：代谢应激、心血管疾病、内皮细胞功能障碍、肌肉减少症、肌肉退行性疾病、杜氏肌营养不良症、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤或肌肉损伤、α1
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抗胰蛋白酶缺乏症、缺血/再灌注损伤、炎症、皮肤老化、炎症性肠病、克罗恩病、肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、高脂血症、骨关节炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、年龄相关性黄斑变性、线粒体疾病(包括发育不良、肌肉协调性丧失、肌无力、视力问题、听力问题、心脏病、肝病、肾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、神经问题、自主神经功能障碍(有时为学习障碍)和痴呆(由线粒体疾病导致)、肌肉疾病；癌症、认知障碍、应激和情绪障碍。
[0004]由共刺激和共抑制配体和受体网络紧密控制免疫系统。这些分子为T细胞活化提供第二信号，并提供平衡的正负信号网络，从而最大限度增加抗感染免疫应答，同时限制对自身的免疫力(Wang等人(Epub，2011年3月7日)，《实验医学杂志》，208(3):577
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92；Lepenies等人(2008年)，《内分泌、代谢和免疫紊乱
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药物靶点》，8:279
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288)。共刺激信号示例包括抗原呈递细胞(APC)的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配体与CD4+T淋巴细胞的CD28和CTLA
‑
4受体之间的结合(Sharpe等人(2002年)，《自然综述
‑
免疫学》，2:116
‑
126；Lindley等人(2009年)，《免疫学综述》，229:307
‑
321)。B7.1或B7.2与CD28结合会刺激T细胞活化，而B7.1或B7.2与CTLA
‑
4结合会抑制此类活化(Dong等人(2003年)，《免疫学研究》，28(l):39
‑
48；Greenwald等人(2005年)，《免疫学年评》，23:515
‑
548)。CD28在T细胞表面进行结构性表达(Gross等人(1992年)，《免疫学杂志》，149:380
‑
388)，而CTLA
‑
4表达在T细胞活化后快速上调(Linsley等人(1996年)，《免疫》，4:535
‑
543)。
[0005]CD28受体的其他配体包括一组相关B7分子，也称为“B7超家族”(Coyle等人(2001年)，《自然
‑
免疫学》，2(3):203
‑
209；Sharpe等人(2002年)，《自然综述
‑
免疫学》，2:116
‑
126；Collins等人(2005年)，《基因组生物学》，6:223.1
‑
223.7；Korman等人(2007年)，见上文)。已知B7超家族的多个成员，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、可诱导共刺激分子配体
(ICOS
‑
L)、程序性死亡配体1(PD
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L1；B7
‑
H1)、程序性死亡配体2(PD
‑
L2；B7
‑
DC)、B7
‑
H3、B7
‑
H4和B7
‑
H6(Collins等人(2005年)，见上文)。
[0006]程序性死亡1(PD
‑
1)蛋白是T细胞调控因子扩展CD28/CTLA
‑
4家族的抑制成员(Okazaki等人(2002年)，《免疫学当前观点》，14:391779
‑
82；Bennett等人(2003年)，《免疫学杂志》，170:711
‑
8)。CD28家族的其他成员包括CD28、CTLA
‑
4、ICOS和BTLA。建议PD
‑
1为单体，缺少其他CD28家族成员的未配对半胱氨酸残基特性。在活化B细胞、T细胞和单核细胞上表达PD
‑
1。
[0007]PD
‑
1基因对55kDa I型跨膜蛋白进行编码(Agata等人(1996年)，《国际免疫学》，8:765
‑
72)。虽然PD
‑
1在结构上与CTLA
‑
4类似，但缺少对B7
‑
1和B7
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2结合至关重要的MYPPY基序。已确定PD
‑
1的两个配体PD L1(B7
‑
H1)和PD
‑
L2(B7
‑
DC)，在与PD
‑
1结合后，可下调T细胞活化水平(Freeman等人(2000年)，《实验医学杂志》，192:1027
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34；Carter等人(2002年)，《欧洲免疫学杂志》，32:634
‑
43)。PD
‑
L1和PD
‑
L2为B7同系物，可与PD
‑
1结合，但不与其他CD28家族成员结合。在人类癌症中大量存在PD
‑
L1(Dong等人(2002年)，《自然
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医学》，8:787
‑
9)。
[0008]PD
‑
1被称为免疫抑制蛋白，可负向调节TCR信号(Ishida,Y.等人(1992年)，《EMBO杂志》，11:3887
‑
3895；Blank,C.等人(Epub，2006年12月29日)，《免疫学与免疫疗法》56(5):739
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745)。PD
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1与PD
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L1之间的相互作用可作为免疫检查点，会导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导增殖减少和/或癌细胞免疫逃避本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种尿石素和免疫疗法治疗组合，用于治疗T细胞活化抑制相关的疾病。2.根据权利要求1所述的组合，其中，所述免疫疗法治疗为免疫检查点阻断疗法。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中，所述T细胞活化抑制相关的疾病选自癌症和传染病。4.根据权利要求3所述的组合，其中，所述T细胞活化抑制相关的疾病为癌症。5.根据权利要求4所述的组合，其中，所述癌症选自：膀胱癌、黑色素瘤(包括小儿黑色素瘤)、肺癌(如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、头颈癌(如头颈鳞状细胞癌)、B细胞淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、肾癌、肝细胞癌、皮肤癌(如默克尔细胞癌)、胃癌和胃食管癌。6.根据权利要求4所述的组合，其中，所述癌症选自：高度微卫星不稳定型(MSI
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H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤。7.根据权利要求4所述的组合，其中，所述癌症为结直肠癌。8.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中，所述疾病为传染病。9.根据权利要求8所述的组合，其中，所述传染病选自病毒、细菌和寄生虫感染。10.根据权利要求2
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9中任一项所述的组合，其中，所述免疫检查点阻断疗法选自：PD

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：阿马曾提斯公司，
类型：发明
国别省市：