作为A2A/A2B抑制剂的三唑并嘧啶制造技术

本申请涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其调节腺苷受体如亚型A2A和A2B受体的活性，并且可用于治疗与腺苷受体的活性有关的疾病，包括例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。心血管疾病和神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为A2A/A2B抑制剂的三唑并嘧啶
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年8月26日提交的美国临时申请第62/891,685号的权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术提供三唑并嘧啶化合物，其调节腺苷受体(例如亚型A2A和A2B)的活性，并且可用于治疗与腺苷受体的活性有关的疾病，包括例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。

技术介绍

[0004]腺苷是可经由许多免疫细胞类型调节免疫反应的细胞外信号传导分子。Drury和首次将腺苷识别为冠状血管紧张性的生理调控剂(Sachdeva,S.和Gupta,M.Saudi Pharmaceutical Journal,2013,21,245
‑
253)，然而，直至1970年Sattin和Rall才表明腺苷经由占据细胞表面上的特定受体来调控细胞功能(Sattin,A.和Rall,T.W.,1970.Mol.Pharmacol.6,13
‑
23；Hasko
′
,G.等人,2007,Pharmacol.Ther.113,264
‑
275)。
[0005]腺苷在多种其他生理功能中起重要作用。其在连接至三个磷酸基团时参与核酸的合成；其形成细胞能量系统的整体组分ATP。腺苷可通过细胞外ATP的酶分解产生，或者也可通过穿过受损质膜从受损神经元和神经胶质细胞释放(Tautenhahn,M.等人,Neuropharmacology,2012,62,1756
‑
1766)。在外周神经系统和在中枢神经系统中，腺苷经由定位于细胞膜上的特定受体的作用产生多种药理学效应(Matsumoto,T.等人,Pharmacol.Res.,2012,65,81
‑
90)。已阐述细胞外腺苷产生的替代途径。这些途径包括通过CD38、CD203a和CD73的协同作用从烟酰胺二核苷酸(NAD)而非ATP产生腺苷。腺苷的CD73非依赖性产生也可通过其他磷酸酯(例如碱性磷酸酶或前列腺特异性磷酸酶)来进行。
[0006]在人类中存在腺苷受体的四种已知亚型，包括A1受体、A2A受体、A2B受体和A3受体。A1和A2A是高亲和力受体，而A2B和A3是低亲和力受体。腺苷及其激动剂可经由这些受体中的一者或多者起作用并且可调节腺苷酸环化酶的活性，所述酶负责增加环状AMP(cAMP)。不同受体对此酶具有差异刺激和抑制效应。增加细胞内cAMP浓度可抑制免疫细胞和炎性细胞的活性(Livingston,M.等人,Inflamm.Res.,2004,53,171
‑
178)。
[0007]A2A腺苷受体可在外周神经系统和CNS中进行信号传导，其中激动剂用作抗炎药物并且拮抗剂用于神经退行性疾病(Carlsson,J.等人,J.Med.Chem.,2010,53,3748
‑
3755)。在大多数细胞类型中，A2A亚型抑制细胞内钙水平，而A2B加强细胞内钙水平。A2A受体通常似乎抑制免疫细胞的炎性反应(Borrmann,T.等人,J.Med.Chem.,2009,52(13),3994
‑
4006)。
[0008]A2B受体在胃肠道、膀胱、肺中以及在肥大细胞上高度表达(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842
‑
857)。A2B受体尽管在结构上与A2A受体密切相关并且能够激活腺苷酸环化酶，但其功能有所不同。已假定，此亚型可利用除腺苷酸环化酶外的
信号转导系统(Livingston,M.等人,Inflamm.Res.,2004,53,171
‑
178)。在所有腺苷受体中，A2B腺苷受体是低亲和力受体，认为其在生理条件下保持沉默并且因细胞外腺苷水平增加而激活(Ryzhov,S.等人,Neoplasia,2008,10,987
‑
995)。A2B腺苷受体的激活可经由激活Gs和Gq蛋白分别刺激腺苷酸环化酶和磷脂酶C。也已阐述与促分裂原激活的蛋白激酶偶联(Borrmann,T.等人,J.Med.Chem.,2009,52(13),3994
‑
4006)。
[0009]在免疫系统中，腺苷信号传导的参与可为保护组织免于过度免疫反应的关键调控机制。腺苷可经由许多免疫细胞类型负调节免疫反应，所述免疫细胞类型包括T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞和骨髓源性抑制细胞(Allard,B.等人,Current Opinion in Pharmacology,2016,29,7
‑
16)。
[0010]在肿瘤中，这种途径由肿瘤微环境劫持并破坏免疫系统的抗肿瘤能力，从而促进癌症进展。在肿瘤微环境中，腺苷主要是通过CD39和CD73从细胞外ATP产生。多种细胞类型可通过表达CD39和CD73产生腺苷。肿瘤细胞、T效应细胞、T调控细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)、内皮细胞、癌症相关纤维母细胞(CAF)和间叶基质细胞/干细胞(MSC)就是这种情况。肿瘤微环境中的低氧、炎症和其他免疫抑制信号传导可诱导CD39、CD73的表达和后续腺苷产生。因此，实体肿瘤中的腺苷水平通常高于正常生理条件。
[0011]A2A主要在淋巴源性细胞(包括T效应细胞、T调控细胞和自然杀伤细胞)上表达。阻断A2A受体可防止暂时使T细胞失活的下游免疫抑制信号。A2B受体主要在单核细胞源性细胞(包括树突细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)和间叶基质细胞/干细胞(MSC))上表达。在临床前模型中阻断A2B受体可抑制肿瘤生长，阻断转移，并增加肿瘤抗原的呈递。
[0012]根据ADORA2A/ADORA2B(A2A/A2B)阻断的安全性特征，A2A和A2B受体基因剔除小鼠都有活力，这表明无生长异常并且是可生育的(Allard,B.等人,Current Opinion in Pharmacology,2016,29,7
‑
16)。A2A KO小鼠显示仅在用LPS激发时促炎性细胞因子的水平增加并且在基线时无炎症的证据(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842
‑
857)。A2B KO小鼠展现正常的血小板、红血球和白细胞计数，但在幼稚A2B KO小鼠中在基线时炎症增加(TNF
‑
α、IL
‑
6)(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842
‑
857)。在LPS治疗后检测到TNF
‑
α和IL
‑
6的过度产生。A2B KO小鼠也展现增加的介导炎症以及白细胞粘附/滚动的血管粘附分子；增强的肥大细胞活化；增加的对IgE介导的过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物选自：3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((5
‑
(3
‑
氨基苯基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑8‑
(嘧啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((5
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑8‑
(嘧啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((5
‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑8‑
(嘧啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((5
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(2
‑
((5
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((5
‑
(噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((5
‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((5
‑
(吡嗪
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑2‑
((5
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((5
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑8‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2
‑
(二甲基氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
((5
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2
‑
氨基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
((5
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
四唑
‑1‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
(2
‑
氟
‑6‑
(吡啶
‑4‑
基)苄基)
‑8‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2
‑
氨基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
(2
‑
氨基吡啶
‑4‑
基)
‑6‑
氟苄基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
乙基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑2‑
((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；
3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(3
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2,6
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
乙基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)
‑2‑
氟苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
乙基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)
‑2‑
氟苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)
‑2‑
氟苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
(((3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)
‑2‑
氟苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(嘧啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(3
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(2,6
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
((3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基氨基)
‑8‑
(嘧啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)苯甲腈；3
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基氨基)
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：