药物化合物制造技术

本发明专利技术提供物质组合物，其：(i)由按重量计至少90％的阻转异构体(2A)和按重量计0

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物
[0001]本专利技术涉及三芳基吡咯衍生物及其类似物的阻转异构体、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗疾病诸如癌症中的用途。

技术介绍

[0002]表达正常KRAS基因的蛋白质在正常组织信号传导中起到重要作用。由于单个氨基酸置换，并且特别是单个核苷酸置换导致的KRAS基因突变是激活突变的原因，这是许多癌症发展中的必要步骤。产生的突变蛋白涉及各种恶性肿瘤，包括肺腺癌、粘液腺瘤、胰腺导管癌和大肠癌。与Ras家族的其他成员类似，KRAS蛋白是GTP酶并参与许多信号转导途径。
[0003]KRAS充当分子打开/关闭开关。一旦打开，它就会募集并激活生长因子和其他受体信号传播所必需的蛋白质，诸如c
‑
Raf以及PI
‑
3激酶。正常的KRAS在活性状态下与GTP结合并具有固有的酶活性，即切割核苷酸的末端磷酸，将其转化为GDP。在将GTP转化为GDP后，KRAS被关闭。转化率通常慢，但可以通过GTP酶活化蛋白(GAP)类的辅助蛋白，例如RasGAP来显著加速。反过来，KRAS可以结合鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)类的蛋白，例如SOS1，其迫使释放结合的核苷酸。随后，KRAS结合存在于胞质溶胶中的GTP，并且GEF从ras
‑
GTP释放出来。在突变型KRAS中，其GTP酶活性被直接除去，使得KRAS组成性地处于活性状态。突变型KRAS通常特征在于：密码子12、13、61的突变或其混合的突变。
[0004]已知携带突变型KRAS的癌细胞的生存力依赖于Polo样激酶1(PLK1)，并且已经显示沉默PLK1导致包含突变型KRAS的细胞死亡(参见Luo et al.,Cell.2009May 29；137(5):835
–
848)。因此，抑制PLK1的化合物可用于治疗由KRAS突变引起的癌症，但与其他激酶相比，目前设计用于结合PLK1的保守ATP结合结构域的激酶抑制剂可能由于无选择性而无法进入这种作用模式(参见例如Elsayed et al.,Future Med.Chem.(2019)11(12),1383
–
1386)。
[0005]PLK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，由603个氨基酸组成，并且具有的分子量为66kDa，并且是细胞周期的重要调节因子。特别地，PLK1对于有丝分裂是重要的并且参与在细胞周期的M期期间的有丝分裂纺锤体的形成和变化以及CDK/周期蛋白复合物的激活。
[0006]所有Polo样激酶均包含N末端丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域和包含一个或两个Polo盒的C末端区域(Lowery et al.,Oncogene,(2005),24,248
‑
259)。对于Polo样激酶1、2和3，整个C
‑
末端区域(包括两个Polo盒)起到单个模块化磷酸丝氨酸/苏氨酸结合结构域的作用，称为Polo盒结构域(PBD)。在不存在结合底物的情况下，PBD抑制激酶结构域的基础活性。PBD与其配体的磷酸化依赖性结合释放激酶结构域，而同时将Polo样激酶定位于特定的亚细胞结构。
[0007]已经显示(Reindl et al.,Chemistry&Biology,15,459
–
466,May 2008)，由于PLKL1通过其polo盒结构域定位于其细胞内锚定位点，PLK1的作用可被小分子抑制，该小分子通过抑制PBD的功能来干扰其细胞内定位。
[0008]肿瘤蛋白p53作为肿瘤抑制因子起作用，并在细胞凋亡、基因组稳定性和血管生成抑制中起作用。已知具有p53缺陷和高PLK1表达两者的肿瘤可能对PLK1抑制剂特别敏感
(Yim et al.,Mutat Res Rev Mutat Res,(2014).761,31
‑
39)。
[0009]因此，文献中的证据表明，结合并抑制PBD功能的小分子应该是PLK1激酶的有效抑制剂，并且因此也可用于治疗由KRAS和/或p53突变引起的癌症。特别地，由于PBD结构域仅存在于PLK中，因此针对该结构域设计的抑制剂具有比先前的ATP竞争性抑制剂更高的选择性的潜力，能够更有能力靶向KRAS突变型和p53缺陷型癌症。
[0010]已经证明，用于治疗原发性脑癌的药物的鉴定和开发特别具有挑战性。靶向癌症疗法，并且特别是使用蛋白激酶抑制剂的疗法，已成为制药和生物技术公司的主要关注点(Nature Reviews Clinical Oncology 2016,13,209
‑‑
227)。然而，尽管已批准超过三十种激酶抑制剂用于肿瘤学，但这些激酶抑制剂均未用于治疗原发性脑癌。一个特别的问题是，大多数批准的激酶抑制剂肿瘤药物缺乏如果它们用于治疗脑癌以实现脑暴露所需的必要的药物品质[JMC 2016,59(22),10030
‑
10066]。
[0011]烷基化剂替莫唑胺(temozolomide)目前一线治疗脑癌多形性胶质母细胞瘤，并经常与放射疗法联用。然而，耐药性是胶质母细胞瘤管理中的主要问题，并且因此限制了替莫唑胺的有效性。因此，目前，恶性胶质母细胞瘤仍然是无法治愈的。
[0012]Polo样激酶1(PLK1)在多种肿瘤类型中过表达，包括多形性胶质母细胞瘤(Translational Oncology 2017,10,22
‑
32)。此外，最近的研究表明PLK1在多形性胶质母细胞瘤中驱动检查点适应和对替莫唑胺的抗性[Oncotarget2017,8,15827
‑
15837]。
[0013]室管膜瘤是脑和脊髓的肿瘤，其中护理的现行标准限于手术和辐射。PLK1已涉及室管膜瘤，并且PLK1的抑制剂对室管膜瘤细胞系具有活性[Gilbertson et.al.,Cancer Cell(2011)20,384
‑
399]。
[0014]还研究了PLK1作为用于扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma)(DIPG)、高级侵袭性儿童脑肿瘤(a high grade,aggressive childhood brain tumour)的靶标[Amani et al.BMC Cancer(2016)16,647和Cancer Biology and Therapy(2018)19,12,1078
‑
1087]。
[0015]更特别地，已经显示了对PLK1的抑制，以增强替莫唑胺对IDH1突变神经胶质瘤的功效[Oncotarget,(2017)8,9,15827
‑
15837]，并且在MMR缺陷、耐替莫唑胺的胶质母细胞瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长[Mol Cancer Ther；17(12)December 2018]。
[0016]在上述情况下，目前的抑制剂缺乏足够的脑暴露。
[0017]将预期抑制PLKL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种物质组合物，其：(i)由按重量计至少90％的阻转异构体(2A)和按重量计0
‑
10％的式(2B)的阻转异构体组成；或(ii)由按重量计至少90％的阻转异构体(2B)和按重量计0
‑
10％的式(2A)的阻转异构体组成；其中所述式(2A)的阻转异构体和所述式(2B)的阻转异构体由以下表示：或是其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：环X是苯或吡啶环；环Y选自苯环、吡啶环和噻吩环；R1是三氟甲基；R2是氢；R3是氢；m为0或1；n为0、1或2；R4选自：
‑
氟；
‑
氯；
‑
溴；以及
‑
C1‑4烷基基团，其中，所述烷基基团中的0或1个碳被杂原子O替代，所述烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代；Ar1是选自以下的单环芳香环：苯和吡啶；每个单环芳香环是未取代的或被1或2个取代基R5取代；R5当存在时选自溴；氟；氯；和氰基；R7独立地选自R4；R6是基团Q1‑
R
a
‑
R
b
；Q1不存在或选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、环丙烷
‑
1,1
‑
二基和环丁烷
‑
1,1
‑
二基；R
a
不存在或选自O；C(O)；C(O)O；CONR
c
；N(R
c
)CO；N(R
c
)CONR
c
；NR
c
；和SO2；
R
b
选自：
‑
C1‑8非芳香族烃基团，其中，所述烃基团中的0或1个碳原子而非所有碳原子被选自N和O的杂原子替代，所述C1‑8非芳香族烃基团任选地被一个或多个选自氟和基团Cyc1的取代基取代；以及
‑
基团Cyc1；R
c
选自氢和C1‑4非芳香族烃基团；Cyc1是非芳香族4
‑
7元杂环基团，包含氮环成员和任选地选自N和O的第二杂原子环成员；所述非芳香族4
‑
7元杂环基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基；氨基；单
‑
C1‑4烷基氨基；二
‑
C1‑4烷基氨基；以及C1‑4饱和烃基团，其中，所述烃基团的0或1个碳而非所有碳被选自N和O的杂原子替代。2.根据权利要求1所述的物质组合物，其中m为0。3.根据权利要求1或权利要求2所述的物质组合物，其中Ar1是任选地被一个或多个取代基R5取代的苯环。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：圣提内尔肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：