通过抑制LINC复合物治疗/预防疾病制造技术

通过抑制LING复合物治疗和预防以高脂血症为特征的核纤层蛋白病和疾病的方法。具体地，通过表达显性负性LING复合物蛋白来破坏LING复合物可缓解Lmna突变相关肌营养不良症、早衰症和扩张型心肌病的病理生理。此外，通过表达显性负性LING复合物蛋白来破坏LING复合物，也可缓解动脉粥样硬化和家族性高胆固醇血症小鼠模型的病理生理。症小鼠模型的病理生理。症小鼠模型的病理生理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过抑制LINC复合物治疗/预防疾病
[0001]本申请要求2019年7月17日提交的SG 10201906637U的优先权，其内容和元素出于所有目的通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及通过抑制LINC复合物治疗和预防疾病。
[0003]专利技术背景
[0004]扩张型心肌病(DCM)是最常见的影响心肌的疾病，约占所有心肌病的60％。其特点是左心室(或在某些情况下双心室)壁增大且变薄导致的收缩功能降低。扩张型心肌病与突发性心力衰竭和心源性死亡有关，导致高住院率、需要心脏移植及随之而来的高费用负担(J.L.Jefferies和J.a.Towbin,柳叶刀375:752
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762(2010)；R.E.Hershberger等人,Nat Rev Cardiol 10:531
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547(2013))。扩张型心肌病病因多样，但包括各种外界因素(病毒、自身免疫浸润、酒精和药物)。然而，30
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40％的病例具有单基因基础，大约有40个基因的突变与扩张型心肌病有关。DCM中最常见的突变基因是TTN，它编码巨大肌节蛋白肌联蛋白，TTN中的截短变异体几乎占所有先天性DCM的15
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25％(D.S.Herman等人,N Engl J Med 366:619
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628(2012)；U.Tayal,S.等人,Genome Med 9:20(2017)。第二常见的突变基因是核纤层蛋白A(LMNA)，占先天性扩张型心肌病患者的6
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8％(U.Tayal,S.等人,Genome Med 9:20(2017))。
[0005]LMNA突变相关DCM的特征是心脏传导疾病，表现为电生理(ECG)异常，包括房室传导阻滞、室性心律失常和纤颤。与其他形式的扩张型心肌病患者相比，LMNA突变相关心肌病患者发生心源性猝死的风险更大(J.H.Van Berlo等人,Hum Mol Genet 14:2839
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2849(2005))。在LMNA基因中发现了大约450种不同的突变，大多数是错义突变，导致大多数DCM病例具有常染色体显性遗传性，而导致DCM的LMNA突变的多样性使得治疗LMNA突变相关DCM的遗传学方法变得复杂。在一定程度上，LMNA突变相关的扩张型心肌病可以通过安装起搏器进行治疗。然而，目前的有效治疗最终是通过心脏移植来实现的(R.E.Hershberger和A.Morales,刊载于M.P.Adam等编辑的GeneReviews(西雅图(华盛顿州)，1993)；G.Captur等人,心脏104:468
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479(2018))。
[0006]携带Lmna突变的小鼠系通常在出生后几周内死亡(T.Sullivan等人,J Cell Biol 147:913
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920(1999)；A.T.Bertrand等人,Hum Mol Genet 21:1037
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1048(2012)；V.Nikolova等人,J Clin Invest 113:357
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369(2004)；A.S.Wang等人,分化；生物多样性研究(2015年))。Lmna缺失的小鼠早期死亡原因尚不明确，因为有多个组织受到影响。尽管对其他尚未确定的骨骼肌的影响可能会导致出生后早期死亡，但由于Lmna突变小鼠会发生伴有传导异常和局灶性心肌细胞变性的DCM，因此心脏肌病被认为是一个主要死因(V.Nikolova等人,J Clin Invest 113:357
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369(2004)；L.C.Mounkes等人,Hum Mol Genet 14:2167
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2180(2005))。
[0007]核纤层蛋白是核中间丝蛋白，是核纤层的主要成分，核纤层是位于内核膜(INM)下的蛋白质基质。核纤层由A型核纤层蛋白组成，其由2种主要形式核纤层蛋白A和核纤层蛋白
C组成，其通过LMNA RNA的交替剪接衍生而来，而两种B型核纤层蛋白(LMNB1和2)由两个基因编码：LMNB1和LMNB2(B.Burke和C.L.Stewart,Nat Rev Mol Cell Biol 14:13))。核纤层为细胞核提供结构和机械完整性，维持细胞核在细胞内的形状和位置，并且是染色质组织的决定因素(T.Sullivan等人,J cell Biol 147:913
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920(1999)；I.Solovei等人,细胞152:584
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598(2013))。核纤层蛋白与许多INM蛋白相互作用，包括emerin、核纤层相关多肽(LAPs)和含SUN结构域蛋白(B.van Steensel和A.S.Belmont,细胞169:780
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791(2017))，其中许多在突变或作为变异体出现时与心脏病相关(H.J.Worman等人,冷泉港生物学展望2:a000760(2010)；C.L.Stewart等人,Exp Cell Res 313:2144
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2156(2007))。这些蛋白质共同形成一个以核纤层蛋白为中心的完整蛋白网络，其中，核纤层蛋白的缺失或突变可能导致许多核纤层蛋白相关蛋白(例如emerin、SUN1、LBR和Lap2α)的错误定位或表达水平改变(T.Sullivan等人,J Cell Biol 147:913
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920(1999)；I.Solovei等人,细胞152：584
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598(2013)；C.Y.Chen等人,细胞149：565
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577(2012)；T.V.Cohen等人,Hum Mol Genet 22:2852
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2869(2013)；F.Haque等人,J Biol Chem285:3487
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3498(2010))。在这些蛋白质中，SUN1和Lap2的表达受到Lmna缺失或突变的影响，两者水平都会增加。对于SUN1，其水平增加是由于转换减少导致其在高尔基体中高水平积累，而不是由于表达增加，这被认为至少在Lmna
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和LmnaΔ9小鼠疾病模型中具有细胞毒性(C.Y.Chen等人,细胞149:565
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577(2012)；C.Stewart和B.Burke,WO/2013/158046)。然而，在具有Lmna突变的小鼠中对SUN1进行基因切除可使其寿命延长3倍，并改善大部分病症(C.Y.Chen等人,细胞149:565
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577(2012)；C.Stewart和B.Burke,WO/2013/158046)。在7个月随访中，野生型或Sun1
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的中位生存期＞210天；Lmna
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小鼠的中位生存期为41天；Lmna
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种LINC复合物抑制剂，用于治疗或预防核纤层蛋白病的方法。2.LINC复合物抑制剂在制备用于治疗或预防核纤层蛋白病的方法的药物中的用途。3.一种治疗或预防核纤层蛋白病的方法，其包括向受试者施用治疗或预防有效量的LINC复合物抑制剂。4.根据权利要求1所述使用的LINC复合物抑制剂、根据权利要求2所述的用途、或根据权利要求3所述的方法，其中所述核纤层蛋白病的特征为肌病、心肌病、扩张型心肌病、肌营养不良症、心脏性肌营养不良症、骨骼肌营养不良症、早衰、神经病变、脂肪萎缩症、骨骼发育不良、脂肪营养不良、白质营养不良或皮肤病中的一种或几种。5.根据权利要求1
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4中任一项所述使用的LINC复合物抑制剂、所述的用途或所述的方法，其中所述核纤层蛋白病与LMNA突变相关。6.根据权利要求1
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5中任一项所述使用的LINC复合物抑制剂、所述的用途或所述的方法，其中所述核纤层蛋白病选自：哈钦森
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吉尔福德(Hutchinson
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Gilford)早衰综合症；扩张型心肌病；肌营养不良，先天性，Lmna相关；埃默里
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德赖弗斯(Emery
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Dreifuss)肌营养不良2，常染色体显性遗传；肌营养不良；下颌末端发育不良伴A型脂肪营养不良；心肌病，扩张，1a；腓骨肌综合征；肢
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带型肌营养不良；心肌病，扩张，伴有高促性腺激素性腺功能减退症；埃默里
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德赖弗斯(Emery
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Dreifuss)肌营养不良3，常染色体隐性遗传；脂肪营养不良，家族性部分，2型；埃默里
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德赖弗斯(Emery
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Dreifuss)肌营养不良；腓骨肌综合征，轴突，2b1型；心
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手综合征，斯洛文尼亚(Slovenian)型；老化；家族性部分脂肪营养不良；限制性皮肤病，致命；致心律失常性右室心肌病；牙齿疾病；心脏病；维尔纳(Werner)综合征；肥厚型心肌病；左心室致密化不全；房室传导阻滞；钙质沉着症；肢端骨质溶解；常染色体显性遗传性肢
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带肌营养不良；糖尿病，非胰岛素依赖性；骨质疏松症；心房颤动；心房静止1；黑棘皮病；心脏传导障碍；儿茶酚胺能性多形性室性心动过速；下颌发育不良，耳聋，早衰症特征和脂肪营养不良综合征；病态窦房结综合征；佩尔格
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惠特(Pelger
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Huet)异常；腓骨肌综合征，轴突，2型e；先天性全身性脂肪营养不良；限制性心肌病；先天性纤维型不均衡；脂肪营养不良，先天性全身性，1型；肌原纤维肌病；脂肪营养不良，家族性部分，1型；轴突神经病变；非典型维尔纳(Werner)综合征；卵巢囊腺瘤；范可尼(Fanconi)贫血，补体a组；体重指数数量性状位点11；皮肤病；刚性脊柱肌营养不良1；神经肌肉疾病；哈勒曼
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斯特里夫(Hallermann
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Streiff)综合征；贝特莱姆(Bethlem)肌病1；获得性全身性脂肪营养不良；心肌病，扩张，1e；脂肪营养不良，先天性全身性，4型；未分化的多形肉瘤；脂肪营养不良，家族性部分，3型；肌营养不良，先天性黑素缺乏症，1a；近端脊...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，
类型：发明
国别省市：