抗疟疾组合物及其用途制造技术

本文提供化合物、组合物以及使用其治疗或预防疟疾的方法。预防疟疾的方法。预防疟疾的方法。

【技术实现步骤摘要】
抗疟疾组合物及其用途
本申请是申请号为201780050449.0，申请日为2017年6月19日，申请人为斯克里普斯研究院，专利技术创造名称为“抗疟疾组合物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。交叉引用
[0001]本申请要求2016年6月20提交的美国专利申请序列号62/352,455的优先权，其全部以引用方式全文并入本文。

技术介绍

[0002]疟疾是普遍存在于非洲、亚洲和美洲的热带和亚热带地区的传染病。在2010年，世界卫生组织估计记录的疟疾病例超过2.19亿，并且死于该疾病的人数为介于660,000至120万之间(Nayyar，Lancet Infectious Diseases，12：488
‑
496,2012)。
[0003]疟疾是蚊子传播的人类和其他动物的传染病，其由属于疟原虫型的寄生原生动物(一组单细胞微生物)引起。疟疾最初表现为轻微至严重的症状，包括：发冷、发烧、疲劳、头痛和恶心。稍后的症状包括严重的贫血和血液凝结，这可能导致脑损伤和其他并发症，以及死亡。虽然五种疟原虫(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫)可感染人类，但大多数疟疾死亡是由恶性疟原虫和间日疟原虫导致的。症状通常在被咬后十至十五天开始。如果不适当治疗，则人们可在数月后再次发病。在最近从感染幸存的那些人中，再感染通常导致温和的症状。如果人们没有继续暴露于疟疾，则这种部分抗性在数月至数年内消失。五种疟原虫可感染人类；最严重的疾病形式由恶性疟原虫引起。由间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起的疟疾导致人类的温和疾病，所述疾病通常不致命。第五种疟原虫，即诺氏疟原虫，是一种人畜共通传染病，其在猕猴中引起疟疾，但也可感染人类。当蚊子叮咬受感染者时，摄入少量包含疟原虫的血液。这些在蚊子内发育，并且大约一周后，当蚊子摄取下一顿血液时，寄生虫随蚊子的唾液注入被咬的人体内。在肝脏中度过两周到数月(偶尔数年)之后，疟原虫开始在红细胞内繁殖，引起包括发烧和头痛在内的症状。在严重的情况下，疾病恶化，从而导致幻觉、昏迷和死亡。
[0004]多种抗疟药可用于治疗疟疾。在过去的5年中，疟疾流行国家中恶性疟原虫感染的治疗已经通过使用包含青蒿素衍生物的药物的组合来改变。严重的疟疾用静脉注射或肌内注射奎宁或，越来越多地青蒿素衍生物青蒿琥酯来治疗。多种药物也可用于预防到疟疾流行国家的旅行者体内的疟疾(预防)。对于多种抗疟药物已经形成抗性，最显著的是氯喹宁。
[0005]通过分发廉价的蚊帐和驱虫剂，或通过蚊虫控制措施，诸如在房屋内喷洒杀虫剂和排干其中蚊子产卵的静水，可减少疟疾的传播。

技术实现思路

[0006]本文描述了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中R
21
为任选取代的C3‑
C
30
烯基或任选取代的C2‑
C
30
炔基。
[0007]在式(IV)化合物中，R
21
可以为C3‑
C
30
烯基。在式(IV)化合物中，R
21
可以为C6‑
C
30
烯基。在式(IV)化合物中，R
21
可以为C6‑
C
25
烯基。在式(IV)化合物中，R
21
可以为C
15
‑
C
25
烯基。在式(IV)化合物中，R
21
可以为
[0008]本文还描述了一种药物组合物，其包含：(i)油；和(ii)式(III)化合物或药学上接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：R
11
为亲脂性部分。
[0009]在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为任选取代的C1‑
C
30
烷基、任选取代的C2‑
C
30
烯基、或任选取代的C2‑
C
30
炔基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、或任选取代的C2‑
C
20
炔基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C1‑
C6烷基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C7‑
C
30
烷基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为
在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C2‑
C
30
烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C3‑
C
30
烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C6‑
C
30
烯基。R
11
可以为C3‑
C
30
烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C6‑
C
25
烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为C
15
‑
C
25
烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R
11
可以为
[0010]在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可以为植物油。在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可选自玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、菜籽油、葵花油以及它们的混合物。在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可以为芝麻油。
[0011]在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约50mg/mL。在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约100mg/mL。在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约200mg/mL。
[0012]本文描述了用于治疗或预防受试者的疟疾的方法，所述方法包括向受试者施用式(IV)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物。在用于治疗或预防疟疾的方法中，所述药物组合物可通过皮下或肌内注射给药。在用于治疗或预防疟疾的方法中，药物组合物可有效地缓释或控释。在用于治疗或预防疟疾的方法中，药物组合物中包含的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以约5至约20mg/天的剂量施用。在用于治疗或预防疟疾的方法中，在药物组合物中包含的式(III)化合物或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物混悬剂，包含式(III)的结晶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的微粒：其中：R
11
为C1‑
C6烷基，平均粒径范围为约1μm至约50μm。2.根据权利要求1的药物混悬剂，其中式(III)的化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。3.根据权利要求1的药物混悬剂，其中R
11
是C6烷基。4.根据权利要求1或3的药物混悬剂，其中所述混悬剂包含平均粒径在约5μm至约20μm范围内的式(III)结晶化合物的微粒。5.根据权利要求4的药物混悬剂，其中所述混悬剂包含平均粒径在约10μm至约20μm范围内的式(III)结晶化合物的微粒。6.根据权利要求1或5中任一项的药物混悬剂，还包含选自表面活性剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、等渗剂、分散剂、润湿剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、润滑剂、增稠剂、悬浮剂及其任意组合的药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求1或5中任一项所述的药物混悬剂，还包含F108、十二烷基硫酸钠(SLS)、D
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其任意组合。8.根据权利要求1或7任一项的药物混悬剂，其中式(III)的结晶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度在约20mg/mL和约300mg/mL之间。9.根据权利要求8的药物混悬剂，其中式(III)的结晶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度为至少约100mg/mL。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：