一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种具有低光毒性的声敏剂，具有如下式A或式B的结构简式：其中至少一个R1为本发明专利技术提供了的小分子声敏剂，具有较低的光毒性，同时具有较强的声毒性，在进行声动力治疗时，避免了一般声敏剂具有较强的光毒性带来的需要避光等弊端，是一种具有临床应用潜力的声敏剂药物；本发明专利技术声敏剂结构易于修饰，合成方法简单，可以通过丰富的合成策略得到不同结构的声敏剂。策略得到不同结构的声敏剂。策略得到不同结构的声敏剂。

【技术实现步骤摘要】
制备方法及其作为声敏剂的应用。该铜卟啉
‑
叶酸脂质体纳米颗粒用叶酸靶向的脂质体为载 体，提高了水溶性和靶向性，有利于在肿瘤部位富集，进而提高SDT治疗效果。但是该 研究对于卟啉类化合物的光毒性没有进行研究。
[0005]声敏剂的原理是在超声的靶向作用下产生氧活性物质(包括单线态氧)，对靶向的癌细 胞产生杀伤作用。目前，常用的声敏剂是卟啉及卟啉衍生物，但是这类声敏剂本身从光敏 剂发展而来，具有一定的光敏性，使得患者在接受声敏剂治疗的同时需要严格避光，且接 受治疗后的一段时间也要避光处理，造成治疗的不便利。与此同时，该类声敏剂的光毒性 易导致严重的皮肤毒副作用。因此，研发一种具有低的光毒性声敏剂对于声敏剂的发展和 临床应用具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]相比现有技术，本专利技术提供了一种分子结构新颖，低光毒性，生物安全性高，SDT功 效强的新型有机小分子声敏剂。这种新型小分子作为光敏剂在肿瘤声动力治疗方面具有广 阔的应用前景。此外还可以和其他诊疗手段进行联合，比如化疗，超声靶向微泡破坏技术 (UTMD)，磁共振成像(MRI)，近红外荧光成像(NIR
‑
FLI)等，以期得到更好的治 疗效果。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0008]本专利技术第一个目的是提供一种具有低光毒性的声敏剂，具有如下式A或式B的结构 简式：
[0009][0010]其中环I，环II独立地选自芳香族稠合环，具体选自苯基，萘基，蒽基，联苯基，呋 喃基，噻吩基，硒吩基。；Tips为硅烷基；R1独立地为，H，C1
‑
6烷基、C1
‑
6烯基，C1
‑
6 炔基，羟基、硝基，其中*表示和芳香族稠合环I或II相邻两个碳原子链接的键，条件是R 1
中至少一
个为R2独立地为H，C1
‑
6烷基，C1
‑
6烯基，C1
‑
6炔基，羟基、 硝基，n为1
‑
5之间的整数，比如1，2，3，4，5。
[0011]所述芳香族稠合环选自苯基，萘基，蒽基，联苯基，呋喃基，噻吩基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基；所述硅烷基选自
‑
Si[CH(CH3)2]3、
‑
Si[CH2CH3]3或
‑
Si[C(CH3)3]3。
[0012]专利技术人预料不到地发现，具有含有噻吩基的上述式A结构的化合物具有较强的声敏 性，同时具有较低的光毒性，适合作为声动力治疗的声敏剂使用。此外，具有式A结构或 者类似结构的二聚体，比如式B和式C化合物，具有较低的光毒性。所述低毒性是指在可 见光照射下所产生的ROS不足以造成细胞死亡(IC
50
＞200μg/ml)。此类化合物由于合成的 便利性，结构可控和方便引入各种基团，有望开发一类新的具有临床应用价值的声敏剂。
[0013]进一步地，本专利技术所述小分子光敏剂为以下化合物1
‑
5：
[0014][0015]本专利技术第二个目的是提供所述小分子光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)噻吩
‑
2，3
‑
二甲醛和1,4
‑
二羟基芳香族化合物在碱性条件下反应得到含有噻唑基和 苯醌基的中间产物I；
[0017](2)三异丙基硅基乙炔加入溶剂，在低温条件下混合，逐滴加入烷基锂和中间产物I， 升温后反应15
‑
30h，加入二价锡盐，萃取、干燥，提纯得到噻吩并芳香化合物前体；
[0018](3)噻吩并芳香化合物前体在二异丙基氨基锂存在下和二(三甲苯基)氟化硼反应经过后 处理得到式A化合物；或者溴代噻吩并芳香化合物前体在双联频哪醇硼酸酯，以及碳酸钠 和钯催化剂存在下反应得到二聚体，进而二聚体在二异丙基氨基锂存在下和二(三甲苯基) 氟化硼反应经过后处理得到式B化合物。
[0019]其中溴代的噻吩并芳香化合物前体是步骤(1)中采用溴代的1,4
‑
二羟基芳香族化合物为 原料按照相同的操作和条件得到。
[0020]进一步地，步骤(1)中碱性条件是加入氢氧化钠和/或氢氧化钾，噻吩
‑
2，3
‑
二甲醛和1,4
‑ꢀ
二羟基芳香族化合物的摩尔比为1：1
‑
1.5。
[0021]进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃，乙醚，正己烷，甲苯中的至少一种；所 述低温是冷却至零下50℃至零下80℃，所述烷基锂选自正丁基锂，所述二价锡盐为二水 合氯化锡(II)；中间产物I，三异丙基硅基乙炔，烷基锂的摩尔比为1:2
‑
4:2
‑
4。
[0022]进一步地，步骤(3)中，当制备式A化合物时，噻吩并芳香化合物前体，二异丙基氨 基锂和二(三甲苯基)氟化硼的摩尔比为1：2
‑
3：2
‑
3；制备式B化合物时，溴代噻吩并芳香 化合物前体、双联频哪醇硼酸酯、碳酸钠、钯催化剂的摩尔比为1：0.5
‑
0.8：5
‑
8：0.05
‑
0.1。
[0023]本专利技术第三个目的是提供一种上述述光敏剂在制备声动力治疗药物中用途。具体操作 是0.3
‑
3W/cm2条件对患者进行治疗，声敏剂剂量为0.5mg/kg
[0024]相对于现有技术，本专利技术取得了以下有益效果：
[0025]一、本专利技术提供了一种结构新颖的小分子声敏剂，具有较低的光毒性(IC
50
＞200μg/ml)， 同时具有较强的声毒性(IC
50
＜2μg/ml)，在进行声动力治疗时，避免了一般声敏剂具有较强 的光毒性带来的需要避光等弊端，是一种具有临床应用潜力的声敏剂药物。
[0026]二、本专利技术声敏剂结构易于修饰，合成方法简单，可以通过丰富的合成策略得到不同 结构的声敏剂。
附图说明
[0027]图1是化合物1的质谱图；
[0028]图2是化合物2的质谱图；
[0029]图3是化合物1和2在530nm处在光照(PDT)和超声(SDT)荧光强度；
[0030]图4是化合物1和2在不同浓度下的细胞存活率；
[0031]图5是本专利技术化合物和二氢卟吩的体外声毒性测试结果；
[0032]图6是接种肿瘤细胞小鼠的体重和时间的关系变化图；
[0033]图7是接种肿瘤细胞小鼠的肿瘤体积和时间的关系变化图。
具体实施方式
[0034]以下结合实施例对本专利技术进行进一步的说明。
[0035]制备例1化合物1的制备
[0036][0037]1)在氮气保护下，将噻吩
‑3‑
甲醛(1.0当量)、乙二醇(5.0当量)和对甲苯磺酸(1％ 当量)的原料溶解在无水甲苯中，在130℃下反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有低光毒性的声敏剂，具有如下式A或式B的结构简式：其中环I，环II独立地选自芳香族稠合环；Tips为硅烷基；R1独立地为H，C1
‑
6烷基、C1
‑
6烯基，C1
‑
6炔基，羟基、硝基，其中*表示和芳香族稠合环I或II相邻两个碳原子链接的键，条件是R1中至少一个为R2独立地为H，C1
‑
6烷基，C1
‑
6烯基，C1
‑
6炔基，羟基、硝基，n为1
‑
5之间的整数。2.根据权利要求1所述的具有低光毒性的声敏剂，其特征在于，所述芳香族稠合环选自苯基，萘基，蒽基，联苯基，呋喃基，噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；所述硅烷基选自
‑
Si[CH(CH3)2]3、
‑
Si[CH2CH3]3、
‑
Si[C(CH3)3]3。3.根据权利要求1所述的具有低光毒性的声敏剂，其特征在于，为以下化合物1
‑
5：
4.权利要求1至3任一项所述的声敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)噻吩
‑
2，3
‑
二甲醛和1,4
‑
二羟基芳香族化合物在碱性条件下反应得到含有噻唑基和苯醌基的中间产物I；(2)三异丙基硅基乙炔加入溶剂，在低温条件下混合，逐滴加入烷基锂和中间产物I，升温后反应15
‑
30h，加入二价锡盐，萃取、干燥，提纯得到噻吩并芳香化合物前体；(3)噻吩并芳香化合物前体在二异丙基氨基锂存在下和二(三甲苯基)氟化硼反应经过后处理得到式A化合物；或者溴代噻吩并芳香化合物前体在双联频哪醇硼酸酯，以及碳酸钠和钯...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘康蕾，尹晓东，蒋振奇，王蔚芝，陈磅宽，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：