真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法技术

本发明专利技术公开了一种真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，先将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂混合得到物料；将物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，接着在相对真空度≤

【技术实现步骤摘要】
真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法。

技术介绍

[0002]依维莫司是瑞士诺华公司开发的一种口服有效的雷帕霉素衍生物，属于新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物。依维莫司是难溶性、低稳定性药物，其在水中、0.1mol/L盐酸溶液及不同pH(pH＝2.0～10.0)的缓冲液中的溶解度均小于0.1mg/mL；同时依维莫司在高温下与空气接触容易发生降解反应，通常需要在抗氧剂保护下
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20℃避光密封存储。
[0003]固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。目前固体分散体常用的制备方法之一是采用溶剂蒸发
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共沉淀法将药物与亲水性高分子材料制备成固体分散体，然后再进一步粉碎并与其他辅料混合制成适合口服的剂型，以提高药物溶解度和口服生物利用度。
[0004]根据具体操作手段可将依维莫司固体分散体的制备工艺分为(离心)喷雾干燥、流化床喷雾造粒、微波真空法、热熔挤出法、溶剂蒸发法、超临界流体快速膨胀法等类型。
[0005]CN103585122A公开了以羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素为载体，采用超临界流体快速膨胀法制备极为细小的依维莫司固体分散体，30min溶出度达到98.1％
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99.1％。
[0006]CN103610646A公开了离心喷雾干燥法制备依维莫司固体分散体，总杂降低到0.36％
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0.51％，30min溶出度达到62％
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68％。
[0007]CN105616365A以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为依维莫司的载体，采用旋转蒸发去溶剂制备依维莫司固体分散体，20min溶出度达到99.9％，有关物质(即杂质)含量为0.25％
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0.30％。
[0008]CN108125918A公开了流化床喷雾造粒制备固体分散体的工艺，固体分散体30min溶出度在92.4％
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95.2％，杂质在0.1％左右。
[0009]对依维莫司固体分散体的制备工艺根据是否与空气接触可以分为空气直接接触式和空气非直接接触式两种，已公开披露的依维莫司固体分散体制备工艺均存在不同程度的弊端：(1)空气直接接触式是与热空气直接接触进行热交换，因此可在较短时间内去除大部分有机溶剂，干燥效率较高。但是，依维莫司属于热敏性药物，与热空气直接接触很容易造成依维莫司的氧化降解，导致相关杂质较多。(2)空气非直接接触式不与空气直接接触，因此能够避免依维莫司的氧化降解，但常规旋转蒸发及真空烘箱干燥获得的物料处理困难，表面固结难以粉碎，溶剂残留较高，干燥效率较低(经常需要24h以上)。
[0010]因此，亟需开发一种依维莫司固体分散体的新制备工艺。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，该方法制备的依维莫司固体分散体的溶剂残留及水分含量极低，且制备的片剂药物的溶出度较高。
[0012]真空履带式烘箱的结构包括筒体、喷雾干燥器、连续进料系统、连续出料系统、设置在所述筒体内的履带传送系统，及外部的抽真空系统。履带传送系统包括由上至下设置的N层传送带及支撑所述传送带的轮毂，所述轮毂成对设置在所述筒体的两端；每一层所述传送带之间设置加热装置。物料经螺杆泵进料，在真空状态下经喷嘴喷涂于履带进行减压干燥，干燥完成后在真空状态下进行粉碎，完成固体分散体的制粒工艺。
[0013]本专利技术提供的通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，包括以下步骤：
[0014](1)物料配制：将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂搅拌混合均匀，得到物料；
[0015](2)物料进料：将所述物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，其中相对真空度≤
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0.08MPa；
[0016](3)真空干燥：将喷涂于履带的物料继续在相对真空度≤
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0.08MPa环境下进行履带式真空干燥，得依维莫司固体分散体；
[0017](4)粉碎：将所述依维莫司固体分散体通过设备附机粉碎机进行粉碎，相对真空度≤
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0.08MPa，获得粒度D90＜300μm的固体分散体细粉。
[0018]优选粉碎得到所述的固体分散体细粉的粒度D90≤250μm、堆密度＜0.7g/cm3。
[0019]步骤(1)中，配制的物料中固形物的含量为10％～30％，优选为15％～25％，更优选为20％。
[0020]羟丙甲纤维素，又名羟丙基甲基纤维素，是白色或类白色纤维状或颗粒状粉末。依维莫司是灰白色至淡黄色粉末。助剂是固体材料，有机溶剂是液体。
[0021]所述羟丙甲纤维素是低粘度的羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素的粘度为3～50cps；优选地，黏度为3cps。该粘度范围内的常见产品包括卡乐康公司的E3 PREMIUM LV1和E5 PREMIUM LV1，亚什兰公司的E3、E5以及E6，乐天公司的AN3、AN4、AN5等规格型号的产品。E3、E5、E6分别代表羟丙甲纤维素的粘度为3cps、5cps、6cps，AN3、AN4、AN5分别代表粘度为3cps、5cps、6cps的产品，低粘度的羟丙甲纤维素有利于获得溶出度较高的药物。
[0022]所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种，优选丙酮、乙醇的一种或组合。
[0023]所述助剂为抗氧剂、填充剂中的一种或两种。
[0024]所述的填充剂为一水合乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；优选填充剂为一水合乳糖。
[0025]所述抗氧剂为2,6
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二叔丁基对甲酚(BHT)。
[0026]优选的，步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)的相对真空度为
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0.1MPa。
[0027]步骤(3)中，所述履带式真空干燥的温度为25℃～80℃，干燥时间为1～12小时；优选地，干燥温度30℃～60℃，干燥时间为1～5h；更优选地，干燥时间为2h。
[0028]进一步地，步骤(3)中，所述履带式真空干燥采取高低温混合的干燥工艺；优选地，履带式真空干燥先在40～80℃高温条件下干燥1～5小时，后在25～40℃低温条件下干燥1
～5小时。更优选地，先60℃高温干燥1h，再30℃低温干燥1～2h。
[0029]优选的，步骤(1)包括如下步骤：
[0030]1)先将填充剂及载体羟丙甲纤维素分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
[0031]2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
[0032]3)将步骤2)得到的药物溶液加至步骤1)得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)物料配制：将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂搅拌混合均匀，得到物料；(2)物料进料：将所述物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，其中相对真空度≤
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0.08MPa；(3)真空干燥：将喷涂于履带的物料继续在相对真空度≤
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0.08MPa环境下进行履带式真空干燥，得依维莫司固体分散体；(4)粉碎：将所述依维莫司固体分散体通过粉碎机在真空条件下进行粉碎，相对真空度≤
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0.08MPa，获得粒度D90＜300μm的固体分散体细粉。2.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，步骤(1)所述物料中固形物的含量为10％～30％。3.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述助剂为抗氧剂、填充剂中的一种或两种。5.根据权利要求4所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述抗氧剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，曹源湘，朱万辉，沈泽昊，连晓培，严华聪，
申请(专利权)人：成都雅途生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：