含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种制剂组合，其包括：包含作为Bcl

【技术实现步骤摘要】
含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]化合物(3R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
异丙基
‑4‑
甲磺酰基
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑5‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
苯氨基磺酰)
‑2‑
三氟甲磺酰基
‑
苯胺基)
‑4‑
苯硫基
‑
丁基)
‑
哌啶
‑4‑
羧酸3
‑
膦酸基丙酯(以下简称为化合物1)或其药学上可接受的盐是一种可以作为Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下：
[0003][0004]化合物1或其药学上可接受的盐是一种潜在的Bcl
‑
2和/或Bcl
‑
xL抑制剂(参见WO2014113413)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症。目前，我们就该化合物在美国及澳洲对晚期癌症患者进行两项I期剂量递增试验。在中国对SCLC患者同时进行的一项I期剂量递增/扩展试验(作为单一疗法)。
[0005]但化合物1在酸性或近中性溶液中溶解极差，在碱性条件下溶解大大改善，但是在碱性条件下不稳定，探索到可产业化的注射制剂处方工艺具有很高挑战性。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种含化合物1或其药学上可接受的盐的稳定的含冻干制剂和复溶溶剂(媒)的组合物、其制备方法及应用。该制剂组合包含化合物1或其药学上可接受的盐的冻干粉剂以及复溶溶剂，该冻干粉针剂具有良好的稳定性且筛选出的复溶溶剂处方能够复溶该冻干粉剂且复溶后满足注射剂的pH、澄清度、渗透压等要求，临床复溶效果好适于临床应用。化合物1结构如下所示：
[0007][0008]本专利技术提供了一种制剂组合，其包括：冻干制剂与复溶溶剂组合物；
[0009]其中，所述的冻干制剂由包括如下原料组分的冻干溶液按本领域常规冻干方法经冻干得到：化合物1或其药学上可接受的盐、冻干骨架材料、共溶剂(助溶剂)、水、以及任选地还可包含pH调节剂；
[0010]所述复溶溶剂组合物包括如下质量体积百分含量(w/v)的组分：10％
‑
15％聚乙二醇、3％
‑
10％表面活性剂、2％
‑
20％含有1
‑
4个碳原子的一元醇、pH调节剂、水，所述复溶溶剂的pH为9
‑
12。
[0011]在本专利技术某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的冻干骨架材料(也称作支撑剂、支架剂或冻干保护剂)可为本领域常规的冻干骨架材料，例如：葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、乳糖、棉子糖、精氨酸、甘氨酸、组氨酸、和海藻糖中的一种或多种；优选海藻糖，更优选α，α
‑
海藻糖。
[0012]在本专利技术的某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的共溶剂可为含有1
‑
4个碳原子的一元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和叔丁醇中的一种或多种；优选叔丁醇。
[0013]在本专利技术的某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的水为去离子水、纯化水、注射用水或灭菌注射用水；例如注射用水或灭菌注射用水。
[0014]在本专利技术某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，所述pH调节剂可选自由以下组成的组：氢氧化物，磷酸盐，磷酸二氢盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，精氨酸，碳酸盐，碳酸氢盐，醋酸盐，葡甲胺，硼酸盐，Tris和HCl；例如选自由以下组成的组：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠，醋酸钠和HCl；又例如NaOH和/或HCl，再例如10N NaOH和/或5N HCl。
[0015]在本专利技术的某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的冻干骨架材料的质量份数为：例如为4
‑
20份，优选10
‑
20份，进一步优选16份。
[0016]在本专利技术某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的共溶剂的质量份数可为本领域该类冻干制剂中常规的质量份数，例如为：60
‑
120份，优选80
‑
100份，进一步优选90
‑
92份(例如91.5份)。
[0017]在本专利技术某一方案中，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的水的质量份数可为本领域该类冻干制剂中常规的质量份数，例如为：60
‑
120份，优选80
‑
100份，进一步优选90
‑
92份(例如91.5份)。
[0018]优选地，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液按本领域常规冻干方法经冻干得到：1份化合物1、4
‑
20份冻干骨架材料、60
‑
120份共溶剂(助溶剂)以及60
‑
120份水、任选地还可包含适量pH调节剂。
[0019]优选地，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液按本领域常规冻干方法经冻干得到：1份化合物1、10
‑
20份冻干骨架材料、80
‑
100份共溶剂(助溶剂)以及80
‑
100份水、任选地还可包含适量pH调节剂。
[0020]优选地，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液按本领域常规冻干方法经冻干得到：1份化合物1、16份冻干骨架材料、90
‑
92份共溶剂(助溶剂)以及90
‑
92份水、任选地还可包含适量pH调节剂。
[0021]在本专利技术的某一方案中，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液按本领域常规冻干方法经冻干得到：1份化合物1、16份α，α
‑
海藻糖、91.5份叔丁醇、91.5份水，适量的pH调节剂。
[0022]在本专利技术某一方案中，所述的复溶溶剂组合物中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇PEG200
‑
PEG1000，例如聚乙二醇PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种，又例如PEG400。
[0023]在本专利技术某一方案中，所述的复溶溶剂组合物中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制剂组合，其特征在于，其包括：冻干制剂与复溶溶剂组合物；其中，所述的冻干制剂由包括如下原料组分的冻干溶液经冻干得到：化合物1或其药学上可接受的盐、冻干骨架材料、共溶剂、水、以及任选地包含pH调节剂；所述化合物1结构如下：所述复溶溶剂组合物包括如下质量体积百分含量(w/v)的组分：10％
‑
15％聚乙二醇、3％
‑
10％表面活性剂、2％
‑
20％含有1
‑
4个碳原子的一元醇、pH调节剂、水，所述复溶溶剂的pH为9
‑
12。2.如权利要求1所述的制剂组合，其特征在于，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的冻干骨架材料为葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、乳糖、棉子糖、精氨酸、甘氨酸、组氨酸和海藻糖中的一种或多种；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的共溶剂为含有1
‑
4个碳原子的一元醇；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的水为去离子水、纯化水、注射用水；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化物，磷酸盐，磷酸二氢盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，精氨酸，碳酸盐，碳酸氢盐，醋酸盐，葡甲胺，硼酸盐，Tris和HCl；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的冻干骨架材料的质量份数为：4
‑
20份；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的共溶剂的质量份数为：60
‑
120份；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的水的质量份数为：60
‑
120份；和/或，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液经冻干得到：1份化合物1、4
‑
20份冻干骨架材料、60
‑
120份共溶剂以及60
‑
120份水、任选地还可包含适量pH调节剂；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇PEG200
‑
PEG1000；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述表面活性剂为选自由以下组成的非离子型表面活性剂组：羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物，羟基
‑
硬脂酸与α
‑
氢
‑
Ω
‑
羟基聚(氧
‑
1,2
‑
乙烷二甲基)的聚合物及其类似物，聚乙二醇
‑
15羟基硬脂酸酯及其类似物，胆酸，胆酸钠，吐温，司盘，泊洛沙姆和蓖麻油聚烃氧酯；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述的含有1
‑
4个碳原子的一元醇为甲醇、乙醇、丙
醇和叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化物，磷酸盐，磷酸二氢盐，枸橼酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐和醋酸盐；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述的水为去离子水、纯化水、注射用水；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述的聚乙二醇的质量体积百分含量为11％
‑
13％；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述的表面活性剂的质量体积百分含量为4％
‑
8％；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述的含有1
‑
4个碳原子的一元醇的质量体积百分含量为3％
‑
10％；和/或，所述的复溶溶剂组合物的pH为10
‑
12；和/或，所述复溶溶剂组合物包括如下质量体积百分含量的组分：10％
‑
15％聚乙二醇、3％
‑
10％表面活性剂、2％
‑
8％含有1
‑
4个碳原子的一元醇、pH调节剂、水，所述复溶溶剂的pH为10
‑
12。3.如权利要求2所述的制剂组合，其特征在于，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的冻干骨架材料为海藻糖；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的共溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述的水为注射用水；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠，醋酸钠和HCl；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的冻干骨架材料的质量份数为：10
‑
20份；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的共溶剂的质量份数为：80
‑
100份；和/或，所述的冻干制剂的原料组分中，以化合物1为1份计，所述的水的质量份数为：80
‑
100份；和/或，所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液经冻干得到：1份化合物1、10
‑
20份冻干骨架材料、80
‑
100份共溶剂以及80
‑
100份水、任选地包含适量pH调节剂；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，当所述表面活性剂为羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物时，所述的羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物为12
‑
羟基硬脂酸
‑
聚乙烯醇共聚物及其类似物；和/或，所述的复溶溶剂组合物中，当所述表面活性剂为羟基
‑
硬脂酸与α
‑
氢
‑
Ω
‑
羟基聚(氧
‑
1,2
‑
乙烷二甲基)的聚合物及其类似物时，所述的羟基
‑
硬脂酸与α
‑
氢
‑
Ω
‑
羟基聚(氧
‑
1,2
‑
乙烷二甲基)的聚合物及其类似物为12
‑
羟基
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄家安，刘长海，马晓丽，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：