用于治疗PD-L1疾病的杂芳基联苯胺制造技术

提供了可用作免疫调节剂的化合物。该化合物具有包括其立体异构体和药学上可接受的盐的式(I)，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗PD
‑
L1疾病的杂芳基联苯胺
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据《美国法典》第35条第119(e)款的规定，本申请要求2019年10月16日提交的美国临时申请号62/915,771的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
[0003]联邦资助研发下作出专利技术的权属声明
[0004]不适用
[0005]引用“序列表”、表格或以光盘形式提交的计算机程序列表附件
[0006]不适用
[0007]专利技术背景
[0008]程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)是CD28超家族的成员，在与其两个配体PD
‑
L1或PD
‑
L2相互作用时传递负信号。PD
‑
1及其配体在T细胞活化和耐受中广泛表达，并发挥广泛的免疫调节作用。PD
‑
1及其配体参与减弱感染免疫和肿瘤免疫，促进慢性感染和肿瘤进展。
[0009]PD
‑
1通路的调节在各种人类疾病中具有治疗潜力(Hyun
‑
Tak Jin等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350:17
‑
37)。阻断PD
‑
1通路已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。阻断程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)免疫检查点通路的治疗性抗体防止T细胞下调并促进针对癌症的免疫反应。几种PD<br/>‑
1通路抑制剂在临床试验的各个阶段都显示出强大的活性(R
·
D
·
哈维，临床药理学与治疗学(2014)；96(2),214
‑
223)。
[0010]需要阻断PD
‑
L1与PD
‑
1或CD80相互作用的药物。一些抗体已经被开发和商业化。一些公开非肽类小分子的专利申请已经公开(来自BMS的WO 2015/160641、WO 2015/034820和WO 2017/066227和WO2018/009505；来自Aurigene的WO 2015/033299和WO 2015/033301；来自Incyte的WO 2017/070089,US 2017/0145025,WO 2017/106634,US2017/0174679,WO2017/192961,WO2017/222976,WO2017/205464,WO2017/112730,WO2017/041899和WO2018/013789；来自Maxinovel的WO2018/006795；来自我们，ChemoCentryx的WO2018/005374)。然而，仍然需要替代化合物，例如小分子作为PD
‑
L1的抑制剂，并且在口服给药、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性方面可能具有有利的特性。
[0011]专利技术概述
[0012]在一方面，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体：
[0013][0014]其中A、Z、X1、R
2a
、R2
b
、R3、R
3a
、R4、R6、R7、R8和下标n如本文所定义。
[0015]除了本文提供的化合物之外，本公开还提供了含有一种或多种这些化合物的药物组合物，以及与这些化合物的制备和使用相关的方法。在一些实施例中，化合物被用于PD
‑
1/PD
‑
L1通路相关疾病的治疗方法中。
附图说明
[0016]不适用。
[0017]专利技术详述
[0018]缩写和定义
[0019]这里使用的术语“一”、“一个”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。如这里所使用的，除非上下文清楚地指出，否则单数形式“一”，“一个”，和“该”包括复数形式。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个这样的细胞，对“试剂”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种试剂的提及，等等。
[0020]术语“约”和“大约”通常是指给定测量的性质或精确度的测量量可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％(％)以内，优选地在10％以内，更优选地在5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在一个数量级内的值，优选地在给定值的5倍内，更优选地在2倍内。除非另有说明，否则本文给出的数字量是近似值，这意味着在未明确说明时可以推断出术语“约”或“大约”。
[0021]除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链烃基，其具有指定的碳原子数(即C1‑8表示1
‑
8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。烯基的实例包括乙烯基、2
‑
丙烯基、巴豆基、2
‑
异戊烯基、2
‑
(丁二烯基)、2,4
‑
戊二烯基和3
‑
(1,4
‑
戊二烯基)。炔基的实例包括乙炔基、1
‑
和3
‑
丙炔基、3
‑
丁炔基以及更高级的同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定数量的环原子的烃环(例如，C 3
‑6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过一个双键。“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。双环或多环可以是稠合、桥连、螺环、或其组合。术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环系统。双环或多环可以是稠合、桥连、螺环或它们的组合。应当理解，C4‑
12
杂环基的叙述是指具有4至12个环成员的基团，其中至少一个环成员是杂原子。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、四唑酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4
‑
二恶烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉
‑
S
‑
氧化物、硫代吗啉
‑
S,S
‑
氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3
‑
吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以通过环碳或杂原子连接到分子的其余部分。
[0022]术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如
‑
CH2CH2CH2CH2‑
。亚烷基可以是直链或支链的。后者的例子是
‑
CH2C(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体：其中：A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、OH和CN；X1为C1‑3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1‑2烷基和CO2H；R
2a
和R
2b
各自独立地选自下组：H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、
‑
Y、
‑
X2‑
CO2R
a
、
‑
X2‑
OR
a
、
‑
X2‑
NR
a
R
b
、
‑
X2‑
C(O)NR
a
R
b
,
‑
X2‑
SO2R
a
,
‑
X2‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
X2‑
SO3R
a
和
‑
X2‑
Y，其中每个X2是C1‑6亚烷基和任何C1‑8烷基或C1‑6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3‑6环烷基、C4‑8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基、SO3H和CO2H；或R
2a
和R
2b
组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N或S的附加杂原子环顶点；其中通过结合R
2a
和R
2b
形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、
‑
X3‑
CO2R
a
、
‑
X3‑
OR
a
，
‑
X3‑
NR
a
R
b
，
‑
X3‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
X3‑
SO2R
a
、
‑
X3‑
SO2NR
a
R
b
和
‑
X3‑
SO3R
a
；其中X3是键或C1‑6亚烷基；R3和R4各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；下标n为0、1、2或3；每个R
3a
独立地选自下组：H、F、Cl、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C2‑3烯基和CN；R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；Z是稠合双环杂芳环，未被取代或被1
‑
3个R
c
取代；每个R
a
独立地选自下组：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6亚烷基
‑
CO2H和C1‑6亚烷基
‑
SO3H；每个R
b
独立地选自下组：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6亚烷基
‑
CO2H和C1‑6亚烷基
‑
SO3H，各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基和CO2H；且R
a
和R
b
当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4至8元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,PO3H2,CO2C1‑8烷基或
–
CO2H取代；每个R
c
独立地选自下组：H、卤素、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
Y1、
‑
X4‑
CO2R
a
、
‑
O
‑
X4‑
CO2R
a
、
‑
X4‑
OR
a
、
‑
X4‑
NR
a
R
b
、
‑
X4‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
O
‑
X4‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
X4‑
SO2R
a
、
‑
X4‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
X4‑
SO3R
a
和
‑
N(R
a
)
‑
X4‑
CO2R
a
，其中每个X4为键或C1‑6亚烷基，每个Y1选自下组：C3‑6环烷基和C4‑8杂
环基；并且任选地，相邻环顶点上的两个R
c
结合以形成稠合的5或6元杂环。2.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体:其中：A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和CN；X1为C1‑3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1‑2烷基和CO2H；R
2a
和R
2b
各自独立地选自下组：H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、
‑
Y、
‑
X2‑
CO2R
a
、
‑
X2‑
OR
a
、
‑
X2‑
NR
a
R
b
、
‑
X2‑
C(O)NR
a
R
b
,
‑
X2‑
SO2R
a
,
‑
X2‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
X2‑
SO3R
a
和
‑
X2‑
Y，其中每个X2是C1‑6亚烷基和任何C1‑8烷基或C1‑6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3‑6环烷基、C4‑8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基、SO3H和CO2H；或R
2a
和R
2b
组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N和S的附加杂原子环顶点；其中通过结合R
2a
和R
2b
形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、
‑
X3‑
CO2R
a
、
‑
X3‑
OR
a
，
‑
X3‑
NR
a
R
b
，
‑
X3‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
X3‑
SO2R
a
、
‑
X3‑
SO2NR
a
R
b
和
‑
X3‑
SO3R
a
；其中X3是键或C1‑6亚烷基；R3和R4各自独立地选自下组：F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；下标n为0、1、2或3；每个R
3a
独立地选自下组：H、F、Cl、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C2‑3烯基和CN；R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；Z是稠合双环杂芳环，未被取代或被1
‑
3个R
c
取代；每个R
a
独立地选自下组：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6亚烷基
‑
CO2H和C1‑6亚烷基
‑
SO3H；每个R
b
独立地选自下组：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6亚烷基
‑
CO2H和C1‑6亚烷基
‑
SO3H，各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,PO3H2,CO2C1‑8烷基和CO2H；且R
a
和R
b
当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4至8元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1‑8烷基或CO2H取代；每个R
c
独立地选自下组：H、卤素、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
Y1、
‑
X4‑
CO2R
a
、
‑
O
‑
X4‑
CO2R
a
、
‑
X4‑
OR<...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊平臣，C，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：